مرض قصور الغدة الدرقية

التصنيفات

الفهرس

 الخلفية الوبائية (Epidemiological Background – الخلفية الوبائية)
 التعريف والفيزيولوجيا المرضية (Definition and Pathophysiology)
 العرض السريري (Clinical Presentation)
 الأسباب وعوامل الخطورة (Etiology and Risk Factors)
 التشخيص والتفريق التشخيصي (Diagnosis and Differential Diagnosis)
 العلاج والتوجيهات السريرية (Treatment and Clinical Guidelines)
 الدراسات الحديثة والتطورات العلاجية (Recent Studies and Therapeutic Advances)
 المناقشة (Discussion)
 الخاتمة (Conclusion)
 أسئلة تقييمية (Assessment Questions)
 حالات سريرية (Clinical Cases)
 التوصيات (Recommendations)
المراجع (References)

قصور الغدة الدرقية

1. الخلفية الوبائية (Epidemiological Background – الخلفية الوبائية)

يُعد قصور الغدة الدرقية اضطرابًا شائعًا في الغدد الصماء، وتختلف معدلات انتشاره وحدوثه بناءً على عوامل متعددة.

  • معدلات الانتشار والحدوث (Prevalence and Incidence Rates): أظهرت دراسة المسح الوطني لفحص الصحة والتغذية (NHANESIII) في الولايات المتحدة أن معدل انتشار قصور الغدة الدرقية الصريح بين الأفراد الذين تبلغ أعمارهم 12 عامًا فما فوق هو 0.3%، بينما بلغ معدل انتشار قصور الغدة الدرقية تحت السريري (الدونَ سريري) 4.3% [[3]]. يرتبط جنس الإناث وتقدم العمر بزيادة خطر ارتفاع هرمون المنبه للغدة الدرقية (TSH) وزيادة انتشار الأجسام المضادة للغدة الدرقية [[3]].  

  • الفروقات الجغرافية والديموغرافية (Geographical and Demographic Variations): عالميًا، يُعتبر نقص اليود في النظام الغذائي هو السبب الأكثر شيوعًا لقصور الغدة الدرقية، خاصة في المناطق التي تعاني من نقص اليود [[1]]. أما في المناطق التي يتوفر فيها اليود بشكل كافٍ، مثل الولايات المتحدة، فإن أمراض الغدة الدرقية المناعية الذاتية (مثل التهاب هاشيموتو) هي السبب الرئيسي [[1]]. يمكن أن يتأثر سبب قصور الغدة الدرقية محليًا ببرامج تدعيم اليود وظهور مناطق جديدة تعاني من نقص اليود [[2]]. كما لوحظ أن قصور الغدة الدرقية أكثر انتشارًا بين النساء ذوات القامة الصغيرة عند الولادة ومؤشر كتلة الجسم المنخفض في الطفولة [[3]].  

  • الاتجاهات البحثية الحديثة في وبائيات المرض: تركز الأبحاث الحديثة على فهم التفاعلات بين العوامل الوراثية والبيئية، وتأثير العوامل المناعية، ودور بعض الأدوية الحديثة مثل مثبطات نقاط التفتيش المناعية في إحداث خلل في وظائف الغدة الدرقية [[2]]. كما يتم التركيز على أهمية الكشف المبكر والتدبير العلاجي للحالات تحت السريرية، خاصة في فئات معينة مثل الحوامل [[5]].  

  • التوثيق (Data Documentation):  

نوع قصور الغدة الدرقية

معدل الانتشار (%)

الفئة العمرية

قصور الغدة الدرقية الصريح

0.3

12 سنة فما فوق

قصور الغدة الدرقية تحت السريري

4.3

12 سنة فما فوق

2. التعريف والفيزيولوجيا المرضية (Definition and Pathophysiology)

  • التعريف الطبي الرسمي (Official Medical Definition): ينجم قصور الغدة الدرقية عن انخفاض مستويات هرمون الغدة الدرقية، وله مسببات ومظاهر متنوعة [[1]]. يُصنف بشكل أساسي إلى قصور الغدة الدرقية الأولي وقصور الغدة الدرقية الثانوي (المركزي). في قصور الغدة الدرقية الأولي، تكون الغدة الدرقية نفسها غير قادرة على إنتاج كميات كافية من هرمون الغدة الدرقية. أما قصور الغدة الدرقية الثانوي أو المركزي، وهو أقل شيوعًا، فيحدث عندما تعمل الغدة الدرقية بشكل طبيعي، ولكن القصور ينجم عن خلل في وظيفة الغدة النخامية أو الوطاء (تحت المهاد) [[1]].  

  • الآليات الخلوية والبيوكيميائية (Cellular and Biochemical Mechanisms): يفرز الوطاء الهرمون المطلق لموجهة الدرقية (TRH)، الذي يحفز الغدة النخامية لإنتاج الهرمون المنبه للغدة الدرقية (TSH). يحفز TSH الغدة الدرقية لإنتاج وإفراز هرمون الثيروكسين (T4) بشكل رئيسي (حوالي 100 إلى 125 نانومول يوميًا) وكميات أقل من ثلاثي يودوثيرونين (T3). يبلغ عمر النصف لـ T4 من 7 إلى 10 أيام، ويتحول T4 في النهاية إلى T3 في الأنسجة الطرفية بواسطة عملية نزع اليود (5'-deiodination). يمارس T3 بشكل أساسي، وإلى حد ما T4، تغذية راجعة سلبية على إنتاج TRH و TSH. أي تغييرات في بنية أو وظيفة أي من هذه الأعضاء أو المسارات يمكن أن تؤدي إلى قصور الغدة الدرقية [[3]]. يؤدي انخفاض إنتاج T4 إلى زيادة إفراز TSH من الغدة النخامية، مما يسبب تضخمًا وفرط تنسج في حشوة الغدة الدرقية، وبالتالي زيادة إنتاج T3 [[3]].  

  • العوامل المسببة والتغيرات النسيجية (Etiological Factors and Histopathological Changes): السبب الأكثر شيوعًا لقصور الغدة الدرقية هو عدم قدرة الغدة الدرقية على إنتاج كمية كافية من هرمون الغدة الدرقية [[3]]. في التهاب الغدة الدرقية المناعي الذاتي (مثل هاشيموتو)، يحدث زيادة في دوران اليود وضعف في عملية الأوْرْجَنَة (organification). يؤدي الالتهاب المزمن للحشوة إلى ارتشاح لمفاوي سائد للخلايا التائية (T-cell lymphocytic infiltration) [[3]]. إذا استمر هذا، يتم استبدال التضخم اللمفاوي الأولي والفجوات بتليف كثيف وجريبات درقية ضامرة. يمكن أيضًا رؤية أورام خبيثة مصاحبة أو مرتبطة، مثل سرطان الغدة الدرقية الحليمي [[3]].  

 

3. العرض السريري (Clinical Presentation)

  • الأعراض والعلامات (Symptoms and Signs): يمكن أن تكون علامات وأعراض قصور الغدة الدرقية خفيفة وغير محددة، وتختلف بشكل كبير بين المرضى [[3]].  

    • الأعراض والعلامات الشائعة (Common): عدم تحمل البرد، الانتفاخ (خاصة في الوجه)، جفاف الجلد، تغيرات في الصوت (بحة)، تساقط الشعر، الإمساك، التعب، تقلصات العضلات، اضطرابات النوم، اضطرابات الدورة الشهرية، زيادة الوزن، تباطؤ الكلام والحركة، شحوب أو يرقان خفيف، تعابير وجه بليدة، تضخم اللسان (macroglossia)، بطء القلب (bradycardia)، إطالة زمن استرخاء منعكس الكاحل [[3], [4]].

    • الأعراض والعلامات غير الشائعة (Uncommon): أعراض الاكتئاب، القلق، الذهان، ضعف الإدراك (مثل فقدان الذاكرة) [[3]]. في حالات نادرة، قد يظهر المرضى مع استسقاء بطني (ascites)، انحلال الربيدات (rhabdomyolysis)، انصباب التامور (pericardial effusion) [[3]]. يمكن أيضًا أن يعاني المرضى من متلازمة النفق الرسغي، انقطاع النفس النومي، نقص صوديوم الدم، فرط كوليسترول الدم، قصور القلب الاحتقاني، وإطالة فترة QT [[3]].

    • سمات خاصة بالتهاب هاشيموتو: شعور بالامتلاء في الحلق، تضخم غير مؤلم للغدة الدرقية، آلام عرضية في الرقبة أو التهاب الحلق [[3]-[4]].

  • البيانات الإحصائية للعرض السريري (Statistical Data for Clinical Presentation): (الوثيقة لا تقدم نسبًا مئوية محددة لجميع الأعراض، ولكنها تشدد على تباينها.)  

العرض/العلامة

الوصف/الشيوع

عدم تحمل البرد، الانتفاخ، جفاف الجلد، التعب

من السمات السريرية الكلاسيكية، ولكن قد لا تكون موجودة دائمًا [[1], [3]]

الإمساك، زيادة الوزن، تساقط الشعر

شائعة [[3]]

أعراض نفسية وإدراكية (اكتئاب، قلق، فقدان ذاكرة)

يمكن أن تكون موجودة [[3]]

استسقاء، انحلال الربيدات، انصباب التامور

نادرة [[3]]

تباطؤ الكلام والحركة، بطء القلب

علامات فحص بدني محتملة [[4]]

 

 

4. الأسباب وعوامل الخطورة (Etiology and Risk Factors)

  • العوامل المتعددة (Multiple Factors): أ. قصور الغدة الدرقية الأولي:  

    • نقص اليود: السبب الأكثر انتشارًا عالميًا في المناطق التي تعاني من نقص اليود [[2]].

    • أمراض الغدة الدرقية المناعية الذاتية: السبب الرئيسي في المناطق الغنية باليود، وأكثرها شيوعًا التهاب هاشيموتو في الولايات المتحدة [[2]].

    • التهاب الغدة الدرقية التالي للولادة (Postpartum thyroiditis): يؤثر على حوالي 10% من النساء [[2]].

    • استخدام اليود المشع: لعلاج مرض جريفز، يؤدي عادةً إلى قصور دائم في 80-90% من الحالات [[2]].

    • التهاب الغدة الدرقية تحت الحاد الحبيبي (Subacute granulomatous thyroiditis / de Quervain disease): سبب غير شائع نسبيًا، عادة ما يكون محدودًا ذاتيًا [[2]].

    • متلازمات الغدد الصماء المناعية الذاتية (Autoimmune polyendocrinopathy): النوع الأول (طفرة جين AIRE) والنوع الثاني [[2]].

    • الأدوية: أميودارون، ثاليدوميد، مثبطات التيروزين كيناز الفموية (مثل سونيتينيب، إيماتينيب)، ستافودين، إنترفيرون، بيكساروتين، بيركلورات، ريفامبين، إيثيوناميد، فينوباربيتال، فينيتوين، كاربامازيبين، إنترلوكين-2، ليثيوم [[2]].

    • جراحة الغدة الدرقية [[2]].

    • العلاج الإشعاعي لمنطقة الرأس أو الرقبة [[2]].

    • مثبطات نقاط التفتيش المناعية (Immune checkpoint inhibitors): مثل مضادات CTLA-4 ومضادات PD-L1/PD-1 [[2]].

  • ب. قصور الغدة الدرقية الثانوي والثالثي (المركزي): ناجم عن خلل في المحور الوطائي-النخامي بسبب [[2]-[3]]:  

    • اضطرابات ورمية، ارتشاحية، التهابية، وراثية، أو علاجية المنشأ في الغدة النخامية أو الوطاء.

    • أورام الغدة النخامية.

    • أورام تضغط على الوطاء.

    • متلازمة شيهان (Sheehan syndrome).

    • مقاومة الهرمون المطلق لموجهة الدرقية (TRH resistance).

    • نقص الهرمون المطلق لموجهة الدرقية (TRH deficiency).

    • التهاب الغدة النخامية اللمفاوي (Lymphocytic hypophysitis) [[3]].

    • العلاج الإشعاعي للدماغ [[3]].

    • الأدوية (مثل الدوبامين، بريدنيزون، أو المواد الأفيونية) [[3]].

  • عوامل الخطورة (Risk Factors): تشمل العوامل التي تزيد من خطر الإصابة بقصور الغدة الدرقية:  

    • النساء أكبر من 60 عامًا [[5]].

    • النساء الحوامل [[5]].

    • تاريخ سابق للعلاج الإشعاعي للرأس والعنق [[5]].

    • اضطرابات المناعة الذاتية أو مرض السكري من النوع الأول [[5]].

    • إيجابية الأجسام المضادة لبيروكسيداز الغدة الدرقية [[5]].

    • تاريخ عائلي لاضطرابات الغدة الدرقية [[5]].

    • القامة الصغيرة عند الولادة وانخفاض مؤشر كتلة الجسم في الطفولة (للنساء) [[3]].

  • تداخل العوامل (Interaction of Factors): تتداخل هذه العوامل بشكل معقد. على سبيل المثال، قد يكون لدى الفرد استعداد وراثي لأمراض المناعة الذاتية، والذي قد يتم تحفيزه بواسطة عامل بيئي أو دوائي. تختلف أهمية هذه العوامل باختلاف الفئات السكانية؛ فنقص اليود هو العامل المهيمن في بعض المناطق الجغرافية، بينما تسود أمراض المناعة الذاتية في مناطق أخرى. العمر والجنس يلعبان دورًا هامًا، حيث يزداد الخطر مع تقدم العمر ويكون أعلى لدى النساء [[3]].  

5. التشخيص والتفريق التشخيصي (Diagnosis and Differential Diagnosis)

  • التحاليل والاختبارات (Laboratory Tests and Investigations):  

    • مستوى الهرمون المنبه للغدة الدرقية في الدم (Serum TSH): هو الاختبار الأولي المعتاد لتقييم قصور الغدة الدرقية الأولي [[1], [4]].

      • في قصور الغدة الدرقية الأولي الصريح: يكون TSH مرتفعًا ومستوى الثيروكسين الحر (Free T4) منخفضًا [[4]].

      • في قصور الغدة الدرقية تحت السريري: يكون TSH مرتفعًا ومستوى Free T4 طبيعيًا [[4]].

    • مستوى الثيروكسين الحر (Free T4): يُستخدم مع TSH. في قصور الغدة الدرقية المركزي، يجب أن يستند التشخيص إلى Free T4 بدلًا من TSH، لأن TSH المنتج قد يكون غير نشط بيولوجيًا [[4]].

    • الأجسام المضادة للغدة الدرقية (Antithyroid antibodies): مثل الأجسام المضادة لبيروكسيداز الغدة الدرقية (TPOAb)، لتقييم أمراض الغدة الدرقية المناعية الذاتية [[4]]. المرضى الذين يعانون من قصور الغدة الدرقية تحت السريري وإيجابية TPOAb لديهم خطر أكبر لتطور قصور الغدة الدرقية الصريح [[4]].

    • تحاليل أخرى قد تكون غير طبيعية: فرط شحميات الدم، ارتفاع كيناز الكرياتين في الدم، ارتفاع إنزيمات الكبد، وفقر الدم [[4]]. يمكن أيضًا ارتفاع مستويات النيتروجين اليوريا في الدم (BUN)، الكرياتينين، وحمض اليوريك في الحالات الشديدة [[4]].

    • الثلاثي يودوثيرونين العكسي (Reverse T3): يرتفع في متلازمة المريض السوي إفراز الدرقية (euthyroid sick syndrome)، ولكن لا يتم فحصه بشكل روتيني [[4]].

    • التصوير (Imaging studies): لا يوصى بدراسات التصوير (مثل الموجات فوق الصوتية) للرقبة بشكل روتيني لقصور الغدة الدرقية [[4]].

  • المعايير التشخيصية (Diagnostic Criteria): تعتمد المعايير التشخيصية بشكل أساسي على نتائج فحوصات الدم:  

    • قصور الغدة الدرقية الأولي الصريح: TSH مرتفع (> الحد الأعلى الطبيعي) + Free T4 منخفض (< الحد الأدنى الطبيعي).

    • قصور الغدة الدرقية تحت السريري: TSH مرتفع (> الحد الأعلى الطبيعي) + Free T4 طبيعي.

    • قصور الغدة الدرقية المركزي: Free T4 منخفض (< الحد الأدنى الطبيعي) + TSH منخفض أو طبيعي بشكل غير ملائم (أي ليس مرتفعًا كما هو متوقع مع انخفاض Free T4).

  • جداول المقارنة (Comparison Tables):  

العرض/العلامة

قصور الغدة الدرقية

التشخيصات التفريقية المحتملة الأخرى

ملاحظات

التعب

شائع

فقر الدم بسبب نقص الحديد، انقطاع النفس النومي، الاكتئاب، الأمراض الروماتولوجية، متلازمة التعب المزمن

يتطلب تقييمًا شاملاً إذا استمر التعب رغم تطبيع وظائف الغدة الدرقية

زيادة الوزن

محتمل، عادةً خفيف إلى متوسط

تغيرات نمط الحياة، أدوية أخرى، متلازمة كوشينغ (نادر)

غالبًا ما يكون مصحوبًا باحتباس السوائل

الاكتئاب/تغيرات المزاج

ممكن

اضطراب اكتئابي رئيسي، اضطرابات القلق

يمكن أن يكون قصور الغدة الدرقية سببًا أو عاملًا مساهمًا

ارتفاع TSH فقط (Free T4 طبيعي)

قصور الغدة الدرقية تحت السريري

مرحلة التعافي من مرض غير درقي، تداخلات معملية، مقاومة لهرمون الغدة الدرقية (نادر)

يتطلب متابعة وتقييمًا للسياق السريري

انخفاض Free T4 مع TSH طبيعي/منخفض

قصور الغدة الدرقية المركزي

متلازمة المريض السوي إفراز الدرقية (euthyroid sick syndrome) في الأمراض الحادة

يتطلب تقييم وظيفة الغدة النخامية والوطاء

  •  قائمة التشخيصات التفريقية الأخرى المذكورة في الوثيقة تشمل: متلازمة المريض السوي إفراز الدرقية، الدراق (goiter)، وذمة المخاطية (myxedema coma)، فقر الدم، التهاب الغدة الدرقية ريدل (Riedel thyroiditis)، التهاب الغدة الدرقية تحت الحاد، لمفوما الغدة الدرقية، نقص اليود، مرض أديسون، متلازمة التعب المزمن، الاكتئاب، عسر الطمث [[6]].

 

6. العلاج والتوجيهات السريرية (Treatment and Clinical Guidelines)

  • البروتوكولات والتوصيات (Protocols and Recommendations):  

    • العلاج الأساسي: يُعالج قصور الغدة الدرقية بشكل أساسي باستخدام العلاج الأحادي بالليفوثيروكسين (levothyroxine monotherapy) [[1], [5]].

    • الجرعة: جرعة الليفوثيروكسين البديلة يجب أن تكون بين 1.6 إلى 1.8 ميكروجرام/كجم عن طريق الفم يوميًا [[5]]. للمرضى كبار السن أو الذين يعانون من الرجفان الأذيني، من المهم تقليل الجرعة أو البدء بجرعة منخفضة والمعايرة ببطء حسب الحاجة [[5]].

    • طريقة الإعطاء: يجب تناول الليفوثيروكسين قبل 30 إلى 45 دقيقة من الإفطار أو بعد 3 ساعات على الأقل من تناول الطعام [[5]]. يجب ترك فاصل زمني لا يقل عن 4 ساعات بين تناول الليفوثيروكسين والمكملات الغذائية (مثل الكالسيوم والمغنيسيوم) أو الفيتامينات، لأنها يمكن أن تؤثر على امتصاصه [[5]]. الأدوية شائعة الاستخدام مثل مثبطات مضخة البروتون تؤثر أيضًا سلبًا على امتصاص الليفوثيروكسين [[5]].

    • الاستمرارية في التركيبة/العلامة التجارية: قد يكون الحفاظ على تركيبة أو علامة تجارية ثابتة من الليفوثيروكسين ضروريًا لبعض المرضى الحساسين جدًا [[5]].

    • التحول إلى الوريد (IV): يُشار إليه عندما يكون المريض غير قادر على تناول العلاج البديل عن طريق الفم أو عند الاشتباه في غيبوبة الوذمة المخاطية. يتم تقليل جرعة الليفوثيروكسين بشكل عام إلى 50% إلى 75% من الجرعة الفموية [[5]].

    • تركيبات سائلة وهلامية: تُستخدم في متلازمات سوء الامتصاص، حيث لا تتطلب درجة حموضة معينة في المعدة [[5]]. أظهرت التركيبة السائلة تحكمًا أفضل في قصور الغدة الدرقية مقارنة بالأقراص بشكل عام، وكذلك لفئات خاصة مثل الحمل وكبار السن [[5]].

    • تداخلات دوائية: أدوية مثل السكرالفيت، مستحضرات الكالسيوم، وعازلات حمض الصفراء يمكن أن تتداخل مع امتصاص الليفوثيروكسين [[5]]. يمكن إجراء اختبار امتصاص الليفوثيروكسين لإثبات ما إذا كان المريض لا يستطيع امتصاصه [[5]].

    • العلاج المركب (T4/T3): على الرغم من نقص الأدلة القوية التي تدعم الإدراج الروتيني لمستحضرات ثلاثي يودوثيرونين (T3) مع الليفوثيروكسين، قد تكون هناك حاجة للنظر في العلاج المركب البديل T4 و T3 في الحالات التي لا تستجيب للعلاج التقليدي بـ T4 [[6]]. مستحضرات مثل Armor أو Nature thyroid قد تزيد من خطر اضطراب نظم القلب وغير معتمدة للحوامل أو مرضى سرطان الغدة الدرقية [[6]].

    • قصور الكظر المصاحب: يجب فحص المرضى الذين يعانون من قصور كظري معروف أو مشتبه به وعلاجهم من قصور الكظر أثناء انتظار نتائج الاختبار النهائية، لأن العلاج ببدائل الغدة الدرقية يمكن أن يؤدي إلى تفاقم قصور الكظر الموجود [[6]].

  • المتابعة والتقييم (Follow-up and Evaluation):  

    • وفقًا لإرشادات الممارسة السريرية لعام 2012 لقصور الغدة الدرقية لدى البالغين الصادرة عن الجمعية الأمريكية لأطباء الغدد الصماء السريريين والجمعية الأمريكية للغدة الدرقية، يجب مراقبة العلاج ومعايرته بناءً على قياسات TSH في الدم أو Free T4 [[5]].

    • يجب إجراء الفحوصات المخبرية كل 4 إلى 8 أسابيع حتى يتم تحقيق المستويات المستهدفة [[5]].

    • يجب أيضًا إجراء القياسات المخبرية بعد بدء العلاج، بعد أي تغيير في الجرعة، بعد أي تغيير في تركيبة أو علامة تجارية لليفوثيروكسين، وبعد بدء أو إيقاف أي أدوية قد تؤثر على مستويات هرمون الغدة الدرقية [[5]-[[6]].

    • إذا كانت مستويات هرمون الغدة الدرقية مستقرة، يمكن تمديد فترة المراقبة إلى 6 أشهر؛ إذا ظلت المستويات مستقرة، فيمكن تمديد المراقبة إلى 12 شهرًا أو إجراؤها على فترات أقصر على أساس فردي مع التقييم السريري [[6]].

    • يجب مراقبة قصور الغدة الدرقية المركزي بناءً على Free T4 بدلًا من TSH [[6]].

    • يجب مراقبة مرضى القلب بحثًا عن تطور أي أعراض للذبحة الصدرية والرجفان الأذيني [[6]].

    • إذا تم علاج المريض بشكل مفرط ببدائل الغدة الدرقية لفترة طويلة، يُوصى بفحص هشاشة العظام [[6]].

  • نتائج العلاج (Treatment Outcomes):  

المؤشر

النتيجة المتوقعة/الهدف

ملاحظات

الأعراض والعلامات

تحسن أو زوال الأعراض والعلامات السريرية [[6]]

قد تستغرق الأعراض بضعة أسابيع إلى أشهر للتحسن الكامل [[7]]

مستويات TSH (في القصور الأولي)

تطبيع مستويات TSH إلى النطاق المرجعي [[6]]

الهدف الرئيسي للمعايرة

مستويات Free T4

تطبيع مستويات Free T4 [[6]]

مهم بشكل خاص في مراقبة القصور المركزي

الرفاهية العامة للمريض

تحسن الشعور العام بالصحة والقدرة على أداء الأنشطة اليومية [[6]]

إذا استمرت الأعراض رغم تطبيع التحاليل، يجب البحث عن أسباب أخرى [[6]]

الآثار الجانبية المحتملة (من العلاج المفرط)

تجنب أعراض فرط نشاط الغدة الدرقية (خفقان، قلق، فقدان وزن) وهشاشة العظام على المدى الطويل [[6]]

يتطلب مراقبة دقيقة للجرعة

  •  العلاج الفعال يساعد على تحسين علامات وأعراض قصور الغدة الدرقية، ويحسن من رفاهية المريض، ويطبع مستويات TSH و Free T4 [[6]]. إذا لم يكن العلاج فعالاً، قد يؤدي إلى غيبوبة أو حتى الوفاة. في الأطفال، عدم علاج قصور الغدة الدرقية يمكن أن يؤدي إلى تخلف عقلي شديد. السبب الرئيسي للوفاة لدى البالغين (غير المعالجين) هو قصور القلب [[7]].

 

7. الدراسات الحديثة والتطورات العلاجية (Recent Studies and Therapeutic Advances)

بينما تركز الوثيقة بشكل أساسي على الإرشادات السريرية المعمول بها، تشير إلى بعض التطورات والأبحاث الجارية:

  • تركيبات الليفوثيروكسين الجديدة: تم تطوير تركيبات سائلة وهلامية من الليفوثيروكسين لتحسين الامتصاص، خاصة في المرضى الذين يعانون من متلازمات سوء الامتصاص أو أولئك الذين يتناولون أدوية متداخلة. أظهرت دراسات أن التركيبة السائلة تحقق تحكمًا أفضل في قصور الغدة الدرقية مقارنة بالأقراص، بما في ذلك في فئات خاصة مثل الحوامل وكبار السن [[5], [10]].

  • اختبار امتصاص الليفوثيروكسين: يُستخدم هذا الاختبار للتمييز بين سوء الامتصاص الحقيقي لليفوثيروكسين وسوء الامتصاص الكاذب (pseudomalabsorption)، مما يساعد في توجيه العلاج للمرضى الذين يحتاجون إلى جرعات عالية بشكل غير عادي [[5], [10]].

  • العلاج المركب (T4/T3): لا يزال الجدل قائمًا حول فائدة إضافة T3 إلى T4. تشير الوثيقة إلى أنه على الرغم من نقص الأدلة القوية، قد يكون هناك ما يبرر النظر في العلاج المركب في حالات مختارة لا تستجيب للعلاج التقليدي بـ T4 وحده [[6], [10]]. الأبحاث مستمرة ل تحديد المرضى الذين قد يستفيدون من هذا النهج.

  • العلاج الفردي (Individualized Therapy): هناك اهتمام متزايد بتخصيص العلاج ليناسب احتياجات كل مريض على حدة، مع الأخذ في الاعتبار عوامل مثل العمر، الأمراض المصاحبة، والاستجابة الفردية للعلاج [[10]].

 

 

8. المناقشة (Discussion)

يمثل قصور الغدة الدرقية تحديًا سريريًا نظرًا لتنوع أسبابه وأعراضه التي غالبًا ما تكون غير محددة ويمكن أن تتداخل مع حالات مرضية أخرى [[3]]. التشخيص الدقيق يعتمد على التقييم المختبري لمستويات TSH و Free T4، مع الأخذ في الاعتبار السياق السريري للمريض [[4]].

أحد جوانب القوة في الدراسات والإرشادات الحالية هو توفر علاج فعال وآمن نسبيًا متمثل في الليفوثيروكسين [[5]]. ومع ذلك، تظل هناك تحديات. فئة من المرضى تستمر في الشكوى من الأعراض رغم تطبيع مستويات الهرمونات الدرقية [[6]]، مما يثير تساؤلات حول مدى كفاية العلاج بـ T4 وحده لجميع المرضى، ويدفع باتجاه البحث عن استراتيجيات علاجية بديلة أو مكملة مثل العلاج المركب T4/T3، وإن كانت الأدلة الداعمة له لا تزال محدودة وتحتاج إلى مزيد من الدراسات القوية [[6], [10]].

التحديات في الممارسة السريرية تشمل أيضًا ضمان الالتزام بالعلاج، وإدارة التداخلات الدوائية والغذائية التي تؤثر على امتصاص الليفوثيروكسين [[5]]، والتعامل مع الحالات الخاصة مثل الحمل وقصور الغدة الدرقية المركزي وقصور الكظر المصاحب [[5], [6]]. غيبوبة الوذمة المخاطية، وإن كانت نادرة، تمثل حالة طارئة ذات معدل وفيات مرتفع وتتطلب تشخيصًا وعلاجًا فوريًا في وحدة العناية المركزة [[7]].

آفاق الأبحاث المستقبلية يجب أن تركز على فهم أفضل للفيزيولوجيا المرضية للأعراض المستمرة لدى بعض المرضى المعالجين، وتحديد المؤشرات الحيوية التي يمكن أن تساعد في اختيار العلاج الأمثل لكل مريض (العلاج الفردي)، وتقييم الفائدة الحقيقية ومخاطر العلاج المركب T4/T3 على المدى الطويل، وتطوير استراتيجيات أفضل لإدارة قصور الغدة الدرقية تحت السريري.

 

9. الخاتمة (Conclusion)

قصور الغدة الدرقية هو اضطراب شائع ينجم عن عدم كفاية إنتاج هرمون الغدة الدرقية، وله أسباب متنوعة أهمها نقص اليود عالميًا وأمراض المناعة الذاتية في المناطق الغنية باليود [[1]]. تتراوح الأعراض من خفيفة وغير محددة إلى شديدة ومهددة للحياة في حالات مثل غيبوبة الوذمة المخاطية [[3], [7]]. يعتمد التشخيص بشكل أساسي على قياس مستويات TSH و Free T4 [[4]]. العلاج القياسي هو الليفوثيروكسين الفموي، والذي يكون فعالًا في معظم الحالات عند استخدامه بالجرعة الصحيحة ومع المتابعة الدقيقة [[5]]. تتطلب إدارة قصور الغدة الدرقية نهجًا شاملاً يأخذ في الاعتبار الفروق الفردية بين المرضى، والأمراض المصاحبة، والتداخلات المحتملة. البحث المستمر ضروري لتحسين فهمنا للمرض وتطوير استراتيجيات علاجية أكثر فعالية وتخصيصًا.

(ملاحظة: لا توجد مخططات ذهنية أو آلات حاسبة طبية محددة في الوثيقة المصدر يمكن تضمينها هنا بشكل مباشر لقصور الغدة الدرقية.)

 

 

10. أسئلة تقييمية (Assessment Questions)

  1. ما هو السبب الأكثر شيوعًا لقصور الغدة الدرقية في الولايات المتحدة؟  أ) نقص اليود  ب) التهاب الغدة الدرقية المناعي الذاتي (هاشيموتو)  ج) خلل في الغدة النخامية  د) استخدام دواء أميودارون  الإجابة الصحيحة: ب. الشرح: في الولايات المتحدة، وهي منطقة غنية باليود، يعتبر مرض الغدة الدرقية المناعي الذاتي (مثل هاشيموتو) السبب الأكثر شيوعًا [[1]].

  2. أي من النتائج المخبرية التالية تتوافق مع تشخيص قصور الغدة الدرقية الأولي الصريح؟  أ) TSH منخفض، Free T4 منخفض  ب) TSH مرتفع، Free T4 طبيعي  ج) TSH مرتفع، Free T4 منخفض  د) TSH طبيعي، Free T4 منخفض  الإجابة الصحيحة: ج. الشرح: يتميز قصور الغدة الدرقية الأولي الصريح بارتفاع مستويات TSH وانخفاض مستويات Free T4 [[4]].

  3. ما هو الدواء المفضل لعلاج قصور الغدة الدرقية من أي سبب؟  أ) ليوتيرونين (T3)  ب) مستخلص الغدة الدرقية المجفف  ج) ليفوثيروكسين (T4)  د) ميثيمازول  الإجابة الصحيحة: ج. الشرح: الليفوثيروكسين هو دواء الاختيار لعلاج قصور الغدة الدرقية من أي مسببات [[1]].

  4. عند مراقبة علاج قصور الغدة الدرقية المركزي، أي فحص هو الأكثر أهمية للمتابعة؟  أ) TSH  ب) Free T3  ج) Free T4  د) الأجسام المضادة لبيروكسيداز الغدة الدرقية (TPOAb)  الإجابة الصحيحة: ج. الشرح: في قصور الغدة الدرقية المركزي، قد يكون TSH غير موثوق به، لذا يجب أن يستند التشخيص والمتابعة إلى Free T4 [[4], [6]].

  5. ما هي الفترة الزمنية الموصى بها بين تناول الليفوثيروكسين ومكملات الكالسيوم؟  أ) ساعة واحدة  ب) ساعتان  ج) 3 ساعات  د) 4 ساعات على الأقل  الإجابة الصحيحة: د. الشرح: يجب ترك فاصل زمني لا يقل عن 4 ساعات بين تناول الليفوثيروكسين ومكملات الكالسيوم لتجنب تداخل الامتصاص [[5]].

  6. أي من الحالات التالية يعتبر من عوامل الخطر للإصابة بقصور الغدة الدرقية؟  أ) الذكور الشباب  ب) تاريخ عائلي لمرض السكري من النوع الثاني  ج) النساء فوق سن 60 عامًا  د) ارتفاع مؤشر كتلة الجسم في الطفولة  الإجابة الصحيحة: ج. الشرح: النساء الأكبر من 60 عامًا يعتبرن من الفئات عالية الخطورة للإصابة بقصور الغدة الدرقية [[5]].

  7. ما هو الإجراء الأولي الموصى به عند الاشتباه بغيبوبة الوذمة المخاطية (Myxedema Coma) بالإضافة إلى العلاج ببدائل الغدة الدرقية؟  أ) إعطاء مدرات البول فورًا  ب) البدء بمضادات الاكتئاب  ج) إعطاء هيدروكورتيزون وريدي بجرعات الإجهاد  د) إجراء غسيل كلوي طارئ  الإجابة الصحيحة: ج. الشرح: عند الاشتباه بغيبوبة الوذمة المخاطية، يوصى بإعطاء هيدروكورتيزون وريدي بجرعات الإجهاد لمعالجة قصور الكظر المحتمل المصاحب قبل أو مع بدء العلاج بالليفوثيروكسين [[7]].

  8. التهاب الغدة الدرقية التالي للولادة (Postpartum thyroiditis):  أ) نادر الحدوث ويصيب أقل من 1% من النساء.  ب) يتطلب دائمًا علاجًا دائمًا بالليفوثيروكسين.  ج) يصيب ما يقرب من 10% من النساء ويحدث غالبًا بعد 8 إلى 20 أسبوعًا من الولادة.  د) يرتبط دائمًا بفرط نشاط الغدة الدرقية فقط.  الإجابة الصحيحة: ج. الشرح: التهاب الغدة الدرقية التالي للولادة يصيب حوالي 10% من النساء ويظهر عادة بعد 8 إلى 20 أسبوعًا من الولادة، وقد يتطلب علاجًا مؤقتًا أو يكون بعض النساء عرضة لخطر القصور الدائم [[2]].

  9. ما هي التوصية المتعلقة بفحص الغدة الدرقية لعامة السكان حسب الجمعية الأمريكية للغدة الدرقية؟  أ) الفحص سنويًا ابتداءً من سن 20 عامًا.  ب) لا توجد توصيات للفحص الروتيني.  ج) الفحص كل 5 سنوات ابتداءً من سن 35 عامًا.  د) الفحص مرة واحدة فقط عند سن 50 عامًا.  الإجابة الصحيحة: ج. الشرح: توصي الجمعية الأمريكية للغدة الدرقية بإجراء الفحص كل 5 سنوات، ابتداءً من سن 35 عامًا [[5]].

  10. في حالة مريض يتلقى علاجًا بالليفوثيروكسين، وأظهرت التحاليل تطبيع مستويات TSH و Free T4، ولكنه لا يزال يعاني من أعراض غير محددة مثل التعب، ما هو الإجراء الأنسب؟  أ) زيادة جرعة الليفوثيروكسين فورًا.  ب) إضافة T3 إلى العلاج بشكل روتيني.  ج) إعادة تقييم المريض للبحث عن أسباب أخرى غير درقية للأعراض.  د) إيقاف الليفوثيروكسين مؤقتًا لملاحظة التغيرات.  الإجابة الصحيحة: ج. الشرح: إذا كانت الأعراض غير محددة والمختبرات طبيعية أثناء العلاج ببدائل الغدة الدرقية، فقد يشير ذلك إلى مسببات أخرى، ويتطلب إعادة تقييم المريض [[6]].

 

11. حالات سريرية (Clinical Cases)

(مستنبطة من المعلومات العامة في الوثيقة)

الحالة السريرية 1:

سيدة تبلغ من العمر 45 عامًا، حضرت إلى العيادة تشكو من تعب متزايد خلال الأشهر الستة الماضية، وزيادة في الوزن بمقدار 5 كجم رغم عدم تغير نظامها الغذائي أو نشاطها البدني. كما لاحظت جفافًا في الجلد، وإمساكًا، وشعورًا بالبرد أكثر من المعتاد. لا يوجد تاريخ مرضي مهم، ولا تتناول أي أدوية بانتظام. بالفحص البدني، بدت ملامح وجهها منتفخة قليلاً، وكان جلدها جافًا وباردًا. معدل ضربات القلب 60 نبضة/دقيقة. الغدة الدرقية غير مجسوسة بشكل واضح.

آلية التشخيص المقترحة:

  1. التقييم المختبري الأولي: قياس مستوى TSH و Free T4 في الدم.

  2. نتائج متوقعة داعمة للتشخيص: ارتفاع مستوى TSH (مثلاً > 10 mIU/L) وانخفاض مستوى Free T4 (أقل من الحد الطبيعي).

  3. اختبارات إضافية: قياس الأجسام المضادة لبيروكسيداز الغدة الدرقية (TPOAb) للبحث عن سبب مناعي ذاتي (مثل التهاب هاشيموتو)، وهو شائع [[4]].

خطة العلاج المقترحة والمبررات العلمية:

  1. العلاج بالليفوثيروكسين: البدء بجرعة مناسبة من الليفوثيروكسين، مثلاً 1.6 ميكروجرام/كجم من وزن الجسم المثالي، تؤخذ صباحًا على معدة فارغة قبل الإفطار بـ 30-60 دقيقة [[5]].

  2. المتابعة: إعادة قياس TSH بعد 6-8 أسابيع من بدء العلاج أو تعديل الجرعة، بهدف الوصول إلى مستوى TSH ضمن النطاق الطبيعي [[5]].

  3. التثقيف الصحي: توعية المريضة بأهمية الالتزام بالعلاج، وتجنب تناوله مع مكملات الكالسيوم أو الحديد أو مضادات الحموضة في نفس الوقت [[5]].

الحالة السريرية 2:

رجل يبلغ من العمر 70 عامًا، أُحضر إلى قسم الطوارئ بسبب تدهور في الوعي خلال الـ 24 ساعة الماضية. أفادت عائلته أنه كان يعاني من قصور الغدة الدرقية منذ سنوات ولكنه توقف عن تناول دوائه (ليفوثيروكسين) منذ عدة أشهر. بالفحص، كان المريض فاقدًا للوعي جزئيًا (stuporous)، درجة حرارته 34.5 درجة مئوية، معدل ضربات القلب 45 نبضة/دقيقة، ضغط الدم 90/50 مم زئبق، ومعدل التنفس 10 مرات/دقيقة. لوحظ وجود وذمة معممة.

آلية التشخيص المقترحة:

  1. الاشتباه السريري: غيبوبة الوذمة المخاطية (Myxedema coma) بناءً على الأعراض (انخفاض الوعي، انخفاض حرارة الجسم، بطء القلب، انخفاض ضغط الدم، فشل تنفسي) وتاريخ إيقاف علاج قصور الغدة الدرقية [[7]].

  2. التقييم المختبري العاجل: TSH, Free T4, كورتيزول الدم، غازات الدم الشرياني، إلكتروليتات، جلوكوز، وظائف الكلى والكبد، إنزيمات القلب.

  3. نتائج متوقعة: TSH مرتفع جدًا، Free T4 منخفض جدًا، نقص صوديوم الدم، نقص سكر الدم، ارتفاع CO2 في الدم [[7]].

خطة العلاج المقترحة والمبررات العلمية:

  1. العناية الداعمة في وحدة العناية المركزة (ICU): دعم التهوية، تدفئة المريض تدريجيًا، تصحيح اضطرابات الإلكتروليتات ونقص السكر، دعم الدورة الدموية بالسوائل ورافعات الضغط إذا لزم الأمر [[7]].

  2. العلاج بالهيدروكورتيزون: إعطاء هيدروكورتيزون وريدي بجرعات الإجهاد (مثلاً 100 مجم كل 8 ساعات) فورًا، بسبب احتمال وجود قصور كظري مصاحب أو ناتج عن الإجهاد الشديد، ولأن إعطاء هرمون الغدة الدرقية وحده قد يؤدي إلى أزمة كظرية [[7]].

  3. العلاج بالليفوثيروكسين الوريدي: إعطاء جرعة تحميل من الليفوثيروكسين عن طريق الوريد (مثلاً 300-500 ميكروجرام)، تليها جرعة صيانة يومية (مثلاً 50-100 ميكروجرام). يمكن النظر في إضافة ليوتيرونين (T3) وريدي بجرعة منخفضة في البداية [[7]].

  4. المراقبة: مراقبة العلامات الحيوية، الحالة العصبية، ومستويات Free T4 (TSH قد يستغرق وقتًا ليتغير) [[7]].

 

13. التوصيات (Recommendations)

أ. التوصيات السريرية (Clinical Recommendations):

  1. الفحص: يوصى بفحص الأفراد المعرضين لخطورة عالية للإصابة بقصور الغدة الدرقية، بما في ذلك النساء فوق سن 60، الحوامل، المرضى ذوي التاريخ السابق لإشعاع الرأس والعنق، المصابين باضطرابات المناعة الذاتية، وذوي التاريخ العائلي لأمراض الغدة الدرقية [[5]]. توصي الجمعية الأمريكية للغدة الدرقية بالفحص كل 5 سنوات بدءًا من سن 35 [[5]].

  2. التشخيص: يجب أن يعتمد التشخيص الأولي لقصور الغدة الدرقية الأولي على قياس TSH و Free T4. في حالات القصور المركزي المشتبه به، يكون Free T4 هو المؤشر الأهم [[4]].

  3. العلاج: الليفوثيروكسين هو العلاج المفضل. يجب تخصيص الجرعة ومراقبتها بعناية، خاصة في كبار السن ومرضى القلب [[5]]. يجب تثقيف المرضى حول طريقة تناول الدواء الصحيحة والتداخلات المحتملة [[5]].

  4. المتابعة: يجب مراقبة مستويات TSH (أو Free T4 في القصور المركزي) بانتظام بعد بدء العلاج أو تغيير الجرعة، ثم على فترات أطول بمجرد استقرار الحالة [[5]-[6]].

  5. الحالات الخاصة:

    • الحمل: تتطلب إدارة دقيقة وزيادة محتملة في جرعة الليفوثيروكسين [[5]].

    • قصور الكظر المصاحب: يجب استبعاده أو علاجه قبل أو بالتزامن مع بدء العلاج ببدائل الغدة الدرقية، خاصة في الحالات الشديدة مثل غيبوبة الوذمة المخاطية [[6], [7]].

    • الأعراض المستمرة رغم تطبيع التحاليل: يتطلب إعادة تقييم شاملة للبحث عن أسباب أخرى غير درقية [[6]].

  6. غيبوبة الوذمة المخاطية: حالة طارئة تتطلب علاجًا فوريًا في وحدة العناية المركزة، يشمل الدعم الحيوي، الهيدروكورتيزون الوريدي، والليفوثيروكسين الوريدي [[7]].

ب. التوصيات البحثية (Research Recommendations):

  1. العلاج المركب (T4/T3): إجراء المزيد من الدراسات السريرية العشوائية الكبيرة وطويلة الأمد لتحديد الفئات الفرعية من المرضى الذين قد يستفيدون حقًا من العلاج المركب T4/T3، وتقييم سلامته على المدى الطويل [[6]].

  2. الأعراض المستمرة: البحث في الآليات الكامنة وراء استمرار الأعراض لدى بعض المرضى الذين يعانون من قصور الغدة الدرقية رغم تطبيع مستويات الهرمونات، واستكشاف استراتيجيات علاجية جديدة لهذه الفئة.

  3. قصور الغدة الدرقية تحت السريري: تحديد أفضل نهج لعلاج قصور الغدة الدرقية تحت السريري، خاصة فيما يتعلق بالمرضى الذين لديهم مستويات TSH مرتفعة بشكل طفيف، وتقييم تأثير العلاج على النتائج السريرية طويلة الأمد.

  4. التأثيرات على الأعضاء الأخرى: دراسة أعمق لتأثيرات قصور الغدة الدرقية على مختلف أجهزة الجسم (مثل القلب والأوعية الدموية، الجهاز العصبي، التمثيل الغذائي) وكيف يمكن للعلاج الأمثل أن يعكس هذه التأثيرات.

  5. العلاج الفردي: تطوير مؤشرات حيوية أو أدوات أخرى للمساعدة في تخصيص علاج قصور الغدة الدرقية ليناسب الاحتياجات الفردية لكل مريض.

 

13. المراجع (References)

 

  1. J. R. Garber, R. H. Cobin, H. Gharib, J. V. Hennessey, I. Klein, J. I. Mechanick, R. Pessah-Pollack, P. A. Singer, and K. A. Woeber, "Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association," Thyroid, vol. 22, no. 12, pp. 1200-35, Dec. 2012. [[2], [8]]

  2. P. N. Taylor, D. Albrecht, A. Scholz, G. Gutierrez-Buey, J. H. Lazarus, C. M. Dayan, and O. E. Okosieme, "Global epidemiology of hyperthyroidism and hypothyroidism," Nat Rev Endocrinol., vol. 14, no. 5, pp. 301-316, May 2018. [[8]]

  3. J. G. Hollowell, N. W. Staehling, W. D. Flanders, W. H. Hannon, E. W. Gunter, C. A. Spencer, and L. E. Braverman, "Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III)," J Clin Endocrinol Metab., vol. 87, no. 2, pp. 489-99, Feb. 2002. [[9]]

  4. C. C. Peng and E. N. Pearce, "An update on thyroid disorders in the postpartum period," J Endocrinol Invest., vol. 45, no. 8, pp. 1497-1506, Aug. 2022. [[8]]

  5. Y. Z. Xing and K. Zhang, G. Jin, "Predictive factors for the outcomes of Graves' disease patients with radioactive iodine (131I) treatment," Biosci Rep., vol. 40, no. 1, Jan. 2020. [[8]]

  6. H. B. Burch, "Drug Effects on the Thyroid," N Engl J Med., vol. 381, no. 8, pp. 749-761, Aug. 2019. [[9]]

  7. R. El Sabbagh, N. S. Azar, A. A. Eid, and S. T. Azar, "Thyroid Dysfunctions Due to Immune Checkpoint Inhibitors: A Review," Int J Gen Med., vol. 13, pp. 1003-1009, 2020. [[9]]

  8. T. Pappa and S. Refetoff, "Resistance to Thyroid Hormone Beta: A Focused Review," Front Endocrinol (Lausanne), vol. 12, p. 656551, 2021. [[9]]

  9. J. S. Ju, T. Cui, J. Zhao, J. L. Chen, and H. B. Ju, "Clinical presentation and magnetic resonance imaging characteristics of lymphocytic hypophysitis: a systematic review with meta-analysis," Arch Med Sci., vol. 19, no. 4, pp. 976-986, 2023. [[9]]

  10. U. Feldt-Rasmussen, G. Effraimidis, and M. Klose, "The hypothalamus-pituitary-thyroid (HPT)-axis and its role in physiology and pathophysiology of other hypothalamus-pituitary functions," Mol Cell Endocrinol., vol. 525, p. 111173, Apr. 2021. [[9]]

  11. A. Anand, K. R. Singh, J. K. Kushwaha, N. Hussain, and A. A. Sonkar, "Papillary Thyroid Cancer and Hashimoto's Thyroiditis: An Association Less Understood," Indian J Surg Oncol., vol. 5, no. 3, pp. 199-204, Sep. 2014. [[9]]

  12. M. H. Samuels, "Psychiatric and cognitive manifestations of hypothyroidism," Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes., vol. 21, no. 5, pp. 377-83, Oct. 2014. [[9]]

  13. M. R. Zare-Khormizi, M. Rahmanian, F. Pourrajab, and S. Akbarnia, "Massive pericardial effusion and rhabdomyolysis secondary to untreated severe hypothyroidism: the first report," Acta Clin Belg., vol. 69, no. 5, pp. 375-8, Oct. 2014. [[9]]

  14. V. Saini, A. Yadav, M. K. Arora, S. Arora, R. Singh, and J. Bhattacharjee, "Correlation of creatinine with TSH levels in overt hypothyroidism - a requirement for monitoring of renal function in hypothyroid patients?" Clin Biochem., vol. 45, no. 3, pp. 212-4, Feb. 2012. [[9]]

  15. J. Jonklaas, A. C. Bianco, A. J. Bauer, K. D. Burman, A. R. Cappola, F. S. Celi, D. S. Cooper, B. W. Kim, R. P. Peeters, M. S. Rosenthal, and A. M. Sawka, "Guidelines for the treatment of hypothyroidism: prepared by the american thyroid association task force on thyroid hormone replacement," Thyroid, vol. 24, no. 12, pp. 1670-751, Dec. 2014. [[8]]

  16. J. Jonklaas, "Optimal Thyroid Hormone Replacement," Endocr Rev., vol. 43, no. 2, pp. 366-404, Mar. 2022. [[9]]

  17. B. T. Barlow, R. J. Roberts, K. Newman, S. K. Harrison, and J. H. Sin, "Economic Evaluation of a Pharmacist-Led 5-Day Therapeutic Hold of IV Levothyroxine at an Academic Medical Center," Hosp Pharm., vol. 57, no. 1, pp. 20-25, Feb. 2022. [[9]]

  18. A. Antonelli, G. Elia, F. Ragusa, S. R. Paparo, G. Cavallini, S. Benvenga, S. M. Ferrari, and P. Fallahi, "The Stability of TSH, and Thyroid Hormones, in Patients Treated With Tablet, or Liquid Levo-Thyroxine," Front Endocrinol (Lausanne), vol. 12, p. 633587, 2021. [[10]]

  19. P. Trimboli, L. Scappaticcio, A. De Bellis, M. I. Maiorino, L. Knappe, K. Esposito, G. Bellastella, and L. Giovanella, "Different Formulations of Levothyroxine for Treating Hypothyroidism: A Real-Life Study," Int J Endocrinol., vol. 2020, p. 4524759, 2020. [[10]]

  20. K. M. Gonzales, M. N. Stan, J. C. Morris, V. Bernet, and M. R. Castro, "The Levothyroxine Absorption Test: A Four-Year Experience (2015-2018) at The Mayo Clinic," Thyroid, vol. 29, no. 12, pp. 1734-1742, Dec. 2019. [[10]]

  21. M. D. Ettleson and A. C. Bianco, "Individualized Therapy for Hypothyroidism: Is T4 Enough for Everyone?" J Clin Endocrinol Metab., vol. 105, no. 9, pp. e3090-104, Sep. 2020. [[10]]

  22. R. Guglielmi, A. Frasoldati, M. Zini, F. Grimaldi, H. Gharib, J. R. Garber, and E. Papini, "ITALIAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS STATEMENT-REPLACEMENT THERAPY FOR PRIMARY HYPOTHYROIDISM: A BRIEF GUIDE FOR CLINICAL PRACTICE," Endocr Pract., vol. 22, no. 11, pp. 1319-1326, Nov. 2016. [[10]]

  23. H. D. Abdullatif and A. P. Ashraf, "Reversible subclinical hypothyroidism in the presence of adrenal insufficiency," Endocr Pract., vol. 12, no. 5, p. 572, Sep-Oct. 2006. [[10]]

  24. V. Mathew, R. A. Misgar, S. Ghosh, P. Mukhopadhyay, P. Roychowdhury, K. Pandit, S. Mukhopadhyay, and S. Chowdhury, "Myxedema coma: a new look into an old crisis," J Thyroid Res., vol. 2011, p. 493462, 2011. [[10]]