التهاب الكبد الفيروسي دلتا (Hepatitis D)

التهاب الكبد الفيروسي دلتا (Hepatitis D)

 

المقدمة والخلفية الوبائية

تم اكتشاف فيروس التهاب الكبد دلتا (Hepatitis D Virus - HDV) عام 1977 لدى المرضى المصابين بعدوى التهاب الكبد الفيروسي ب المزمنة (Chronic Hepatitis B Virus - HBV) [1]. في البداية، اعتُقد أنه مستضد غير معروف من فيروس التهاب الكبد ب، لكن لاحقاً تم تحديد المستضد النووي للفيروس دلتا كجزء من مُمْرض جديد، عُرف في البداية باسم "العامل دلتا" (Delta Agent).

يُعتبر فيروس التهاب الكبد دلتا فريداً من نوعه بين الفيروسات المُمْرضة للإنسان، حيث يُصنف كفيروس هجين (Hybrid Virus) يعتمد بشكل كامل على وجود فيروس التهاب الكبد ب لإتمام دورة حياته وانتشاره. يستخدم فيروس HDV المستضد السطحي لفيروس التهاب الكبد ب (HBsAg) كغلاف بروتيني خارجي، مما يجعله قادراً فقط على إصابة المرضى الذين يحملون فيروس التهاب الكبد ب بشكل متزامن [2].

من الخصائص المميزة لفيروس التهاب الكبد دلتا قدرته على تثبيط تكاثر فيروس التهاب الكبد ب لدى الأشخاص المصابين بكلا الفيروسين، رغم أن الآلية الدقيقة لهذا التثبيط لا تزال غير معروفة بشكل كامل [3].

تكمن أهمية دراسة فيروس التهاب الكبد دلتا في كونه يسبب أشد أشكال التهاب الكبد الفيروسي، حيث يؤدي إلى تسارع تطور تليف الكبد (Liver Fibrosis) والتهاب الكبد الشديد (Severe Hepatitis) وزيادة مخاطر الإصابة بسرطان الخلايا الكبدية (Hepatocellular Carcinoma - HCC) مقارنة بالعدوى المنفردة بفيروس التهاب الكبد ب.

معدلات الانتشار والحدوث

على الرغم من اعتماد فيروس التهاب الكبد دلتا على فيروس التهاب الكبد ب، إلا أن توزيعه الجغرافي يختلف، ويرجع ذلك جزئياً إلى اختلاف طرق انتقال العدوى. وفقاً للتقديرات العالمية، يُقدر أن حوالي 5% من حاملي فيروس التهاب الكبد ب مصابون أيضاً بفيروس التهاب الكبد دلتا، مما يعني أن هناك حوالي 15-20 مليون شخص مصاب بعدوى HDV على مستوى العالم [23، 24].

وفقاً لتحليل تلوي (Meta-analysis) حديث نُشر عام 2020، قُدر معدل انتشار فيروس HDV عالمياً بنسبة 0.98% (فاصل ثقة 95%: 0.61-1.42%)، مع تفاوت كبير بين المناطق المختلفة [27]. ومن بين الأشخاص المصابين بفيروس التهاب الكبد ب، يُقدر معدل انتشار فيروس HDV بنحو 14.6% (فاصل ثقة 95%: 12.3-17.0%) [28].

في الولايات المتحدة، أظهرت دراسة أجريت بين عامي 2011 و2016 أن معدل انتشار فيروس HDV بين البالغين كان 0.11% (فاصل ثقة 95%: 0.05-0.17%)، وبين المصابين بفيروس التهاب الكبد ب كان 42% [29].

في السنوات الأخيرة، لوحظ انخفاض كبير في معدلات انتقال فيروس HDV في العديد من المناطق، ويرجع ذلك بشكل رئيسي إلى:

1. تحسن الظروف الاجتماعية والاقتصادية
2. زيادة الوعي بطرق انتقال الأمراض المعدية
3. تحسن معدلات التطعيم ضد فيروس التهاب الكبد ب [7]

مع ذلك، تشير بعض الدراسات الحديثة إلى أن عدوى HDV قد تكون أكثر انتشاراً مما كان يُعتقد سابقاً، خاصة في ظل قصور الفحص الروتيني لفيروس HDV لدى المرضى المصابين بفيروس التهاب الكبد ب [32].

الفروقات الجغرافية والديموغرافية

يتباين انتشار فيروس التهاب الكبد دلتا بشكل كبير حسب المناطق الجغرافية، حيث يتركز بشكل أساسي في المناطق التالية [8، 23]:

1. مناطق الانتشار المرتفع:
   1. حوض البحر الأبيض المتوسط (خاصة إيطاليا واليونان)
   2. شرق أفريقيا
   3. حوض الأمازون (خاصة فنزويلا وكولومبيا والبرازيل)
   4. الشرق الأوسط
   5. آسيا الوسطى والشمالية
   6. بعض مناطق المحيط الهادئ
2. مناطق الانتشار المنخفض:
   1. أمريكا الشمالية
   2. شمال وغرب أوروبا
   3. أستراليا

في الدول الغربية، أصبحت عدوى فيروس HDV نادرة نسبياً وتقتصر غالباً على الفئات عالية الخطورة مثل:

• متعاطي المخدرات بالحقن الوريدي
• المهاجرين من المناطق ذات الانتشار المرتفع
• متلقي عمليات نقل الدم المتعددة [30، 31]

من الناحية الديموغرافية، تختلف معدلات الإصابة حسب الفئات العمرية والجنس:

• تكون معدلات الإصابة أعلى عادة في الفئة العمرية 30-50 سنة
• يميل المرض للانتشار بين الذكور أكثر من الإناث في معظم المناطق

هناك تغير ملحوظ في الأنماط الوبائية لفيروس HDV خلال العقود الأخيرة:

1. في إيطاليا، انخفض معدل انتشار HDV بين مرضى التهاب الكبد ب المزمن من 23% في عام 1983 إلى أقل من 8% في عام 2000 [34].
2. في المقابل، تشهد بعض مناطق أوروبا زيادة في معدلات الإصابة بسبب الهجرة من المناطق المتوطنة [35، 36].

التعريف والفيزيولوجيا المرضية

الخصائص الجينية والبنيوية

فيروس التهاب الكبد دلتا هو أصغر فيروس معروف يصيب الإنسان، ويتميز بخصائص فريدة تجعله مختلفاً عن الفيروسات التقليدية. يتكون الفيروس من ثلاثة مكونات رئيسية [2، 4]:

1. الجينوم (Genome): يتكون من حمض نووي ريبي (RNA) دائري سالب الشحنة أحادي السلسلة، صغير الحجم (حوالي 1700 نيوكليوتيد)، ويشبه في بنيته الفيروسات النباتية الشبيهة بالفيرويدات (Viroid-like).
2. مستضد دلتا (HDAg): وهو البروتين الوحيد الذي يشفر له جينوم الفيروس، ويوجد بشكلين:
   1. مستضد دلتا الصغير (Small HDAg - S-HDAg): يتكون من 195 حمض أميني ويعزز تكاثر الحمض النووي الريبي للفيروس.
   2. مستضد دلتا الكبير (Large HDAg - L-HDAg): يتكون من 214 حمض أميني ويثبط تكاثر الفيروس ويساعد في تجميع الجسيمات الفيروسية.
3. الغلاف البروتيني الخارجي: مستعار من فيروس التهاب الكبد ب، حيث يستخدم المستضد السطحي لفيروس التهاب الكبد ب (HBsAg).

آلية التكاثر

يتميز فيروس التهاب الكبد دلتا بآلية تكاثر فريدة تختلف عن معظم الفيروسات الأخرى [9، 10]:

1. الدخول إلى الخلية: يستخدم فيروس HDV نفس مستقبلات دخول فيروس التهاب الكبد ب، وهي بروتين النقل المشترك لتاوروكولات الصوديوم (Sodium Taurocholate Co-transporting Polypeptide - NTCP) الموجود على سطح الخلايا الكبدية [5، 6].
2. التكاثر داخل الخلية:
   1. بعد دخول الفيروس إلى الخلية، يتم نقل الجينوم الفيروسي إلى النواة.
   2. يتم نسخ الجينوم الفيروسي بواسطة إنزيم RNA بوليميراز II الخاص بالخلية المضيفة، وهي خاصية فريدة لفيروس HDV [9].
   3. يتم إنتاج نسخة مضادة للجينوم (Antigenome) تعمل كقالب لإنتاج نسخ جديدة من الجينوم الفيروسي.
   4. يحدث تحرير للحمض النووي الريبي (RNA Editing) بواسطة إنزيم أدينوسين ديأمينيز المعتمد على الحمض النووي الريبي مزدوج السلسلة (ADAR1)، مما يؤدي إلى تحويل الشفرة الوراثية لإنتاج مستضد دلتا الكبير (L-HDAg) [3].
3. تجميع الفيروس وإطلاقه:
   1. يرتبط مستضد دلتا الكبير بالجينوم الفيروسي ويساعد في تجميع الجسيمات الفيروسية.
   2. يتطلب إكمال دورة حياة الفيروس وجود المستضد السطحي لفيروس التهاب الكبد ب (HBsAg) لتشكيل الغلاف الخارجي.
   3. بعد اكتمال التجميع، يتم إطلاق الفيروسات الجديدة من الخلية لإصابة خلايا كبدية أخرى.

من الملاحظ أن فيروس HDV يثبط تكاثر فيروس التهاب الكبد ب في الخلايا المصابة بكلا الفيروسين، مما يؤدي عادة إلى انخفاض مستويات الحمض النووي لفيروس HBV في المرضى المصابين بالعدوى المزدوجة، على الرغم من أن الآلية الدقيقة لهذا التثبيط لا تزال غير واضحة تماماً [21].

العرض السريري

يمكن أن تحدث عدوى فيروس التهاب الكبد دلتا بثلاثة أنماط رئيسية، ولكل منها عرض سريري مميز [11، 12]:

العدوى المشتركة الحادة (Acute Coinfection)

تحدث عندما يصاب الشخص بفيروسي التهاب الكبد ب ودلتا في نفس الوقت:

• الأعراض السريرية:
  • تشبه الأعراض عادة التهاب الكبد الفيروسي ب الحاد، لكن قد تكون أكثر شدة.
  • قد يظهر نمط ثنائي الطور (Biphasic Pattern) مع ارتفاعين منفصلين في مستويات ناقلات الأمين في المصل (Serum Aminotransferases) بفاصل عدة أسابيع، يعكس الانتشار المتتالي لفيروسي HBV و HDV.
  • في بعض الحالات، قد يتطور المرض إلى التهاب كبد وخيم (Fulminant Hepatitis) بنسبة أعلى مقارنة بعدوى فيروس التهاب الكبد ب المنفردة.
• المآل:
  • يتعافى معظم المرضى (95%) من العدوى المشتركة الحادة دون تطور إلى مرض مزمن.
  • حوالي 5% فقط من الحالات تتطور إلى عدوى مزمنة (استمرار العدوى لأكثر من 6 أشهر) [11].

العدوى الفائقة (Superinfection)

تحدث عندما يصاب شخص مصاب بالفعل بعدوى التهاب الكبد ب المزمنة بفيروس التهاب الكبد دلتا:

• الأعراض السريرية:
  • غالباً ما تظهر على شكل التهاب كبد حاد شديد أو تفاقم لالتهاب الكبد ب المزمن الموجود مسبقاً.
  • قد يُخطأ في تشخيصها على أنها توهج (Flare) لفيروس التهاب الكبد ب.
  • يمكن أن تؤدي إلى التهاب كبد وخيم بمعدل أعلى من العدوى المشتركة.
• المآل:
  • حوالي 80-90% من حالات العدوى الفائقة تتطور إلى عدوى مزمنة بفيروس HDV.
  • المسار السريري عادة ما يكون أكثر شدة من العدوى المشتركة الحادة [12].

العدوى المزمنة (Chronic Infection)

تُعرَّف بوجود الحمض النووي الريبي لفيروس HDV في المصل لمدة تزيد عن 6 أشهر:

• الأعراض السريرية:
  • تتراوح من عدم وجود أعراض إلى أعراض غير محددة مثل التعب والغثيان وفقدان الشهية.
  • يمكن أن تتطور إلى علامات مرض الكبد المتقدم مثل اليرقان (Jaundice)، والاستسقاء (Ascites)، والاعتلال الدماغي الكبدي (Hepatic Encephalopathy).
• المآل:
  • تُسبب عدوى HDV المزمنة مراضة وخيمة أكثر من عدوى HBV المزمنة المنفردة.
  • تزيد من خطر تطور التليف التدريجي، والتشمع (Cirrhosis)، وسرطان الخلايا الكبدية، وفشل الكبد (Hepatic Decompensation) [14].
  • حوالي 70-80% من المصابين بعدوى HDV المزمنة يتطورون إلى تشمع الكبد خلال 5-10 سنوات.

الجدول التالي يلخص الفروقات الرئيسية بين أنماط العدوى الثلاثة:

النمط	آلية الإصابة	المسار السريري	معدل التطور إلى عدوى مزمنة	خطر الإصابة بالتهاب الكبد الوخيم
العدوى المشتركة الحادة	عدوى متزامنة بـ HBV و HDV	غالباً معتدل، قد يكون ثنائي الطور	5%	متوسط (2-20%)
العدوى الفائقة	عدوى HDV لدى مريض مصاب بـ HBV مزمن	عادة شديد	80-90%	مرتفع (30%)
العدوى المزمنة	استمرار العدوى لأكثر من 6 أشهر	تدريجي، قد يؤدي إلى تشمع الكبد	غير منطبق	منخفض (حالات متقدمة)

الأسباب وعوامل الخطورة

ينتقل فيروس التهاب الكبد دلتا بشكل رئيسي عن طريق التعرض للدم أو سوائل الجسم الملوثة، وتتشابه طرق انتقاله مع فيروس التهاب الكبد ب مع بعض الاختلافات [4، 5]:

طرق الانتقال الرئيسية:

1. الانتقال عبر الدم (Parenteral Transmission):
   1. استخدام الإبر الملوثة بين متعاطي المخدرات بالحقن الوريدي (أكثر طرق الانتقال شيوعاً في الدول الغربية).
   2. نقل الدم أو مشتقاته الملوثة (أصبح نادراً في البلدان التي تفحص تبرعات الدم).
   3. الإجراءات الطبية أو الجراحية غير المعقمة.
   4. الوشم أو ثقب الجسم باستخدام أدوات ملوثة.
2. الانتقال الجنسي (Sexual Transmission):
   1. أقل شيوعاً من الانتقال عبر الدم.
   2. أكثر احتمالاً في حالات العلاقات الجنسية غير المحمية مع شركاء متعددين [6].
3. الانتقال الرأسي (Vertical Transmission):
   1. الانتقال من الأم المصابة إلى الطفل أثناء الولادة.
   2. نادر نسبياً مقارنة بفيروس التهاب الكبد ب [5].
4. الانتقال المنزلي (Household Transmission):
   1. المشاركة في أدوات النظافة الشخصية مثل شفرات الحلاقة أو فرش الأسنان.
   2. الاتصال المباشر مع جروح مفتوحة لشخص مصاب.

عوامل الخطورة الرئيسية:

1. عوامل ديموغرافية وجغرافية:
   1. الإقامة أو السفر إلى مناطق متوطنة (حوض البحر المتوسط، الشرق الأوسط، أفريقيا، حوض الأمازون).
   2. الهجرة من مناطق عالية التوطن [36].
2. عوامل سلوكية:
   1. تعاطي المخدرات بالحقن الوريدي [37].
   2. ممارسة الجنس غير المحمي مع شركاء متعددين.
   3. العمل في مجال الرعاية الصحية مع التعرض للدم.
3. عوامل طبية:
   1. الإصابة المسبقة بفيروس التهاب الكبد ب (شرط أساسي للإصابة بفيروس HDV).
   2. تلقي علاجات الدم المتكررة (مثل مرضى الهيموفيليا أو الثلاسيميا).
   3. زراعة الأعضاء من متبرعين مصابين.
4. عوامل مناعية:
   1. نقص المناعة (قد يزيد من خطر الإصابة وتطور المرض).
   2. عدم التطعيم ضد فيروس التهاب الكبد ب.

من المهم الإشارة إلى أن فيروس HDV لا يمكن أن يصيب الأشخاص المحصنين ضد فيروس التهاب الكبد ب، حيث أن المناعة ضد HBV توفر حماية غير مباشرة ضد HDV.

التغيرات النسيجية المرضية

يسبب فيروس التهاب الكبد دلتا تغيرات نسيجية في الكبد تشبه إلى حد كبير تلك التي تحدثها الفيروسات الكبدية الأخرى، لكنها غالباً ما تكون أكثر شدة وتقدماً. تتنوع هذه التغيرات حسب مرحلة المرض ونمط العدوى [13]:

التغيرات النسيجية في العدوى الحادة:

1. التنخر الكبدي (Hepatic Necrosis):
   1. تنخر داخل الفصيصات (Intralobular Necrosis) مع ارتشاح خلايا التهابية (خلايا لمفاوية وبلعمية).
   2. قد يظهر تنخر جسري (Bridging Necrosis) في الحالات الشديدة، يربط بين المناطق البابية والمركزية الوريدية.
2. التغيرات الخلوية:
   1. حلمية الهيولى (Cytoplasmic Eosinophilia) في الخلايا الكبدية.
   2. تضخم نووي (Nuclear Enlargement) مع وجود أجسام اشتمالية نووية (Nuclear Inclusion Bodies) تحتوي على مستضد دلتا.
   3. تغيرات تنكسية في الخلايا الكبدية (Degenerative Changes) مثل التضخم والتفجي (Ballooning).
3. التغيرات الالتهابية:
   1. ارتشاح خلايا التهابية (خاصة الخلايا اللمفاوية) في المساحات البابية والفصيصية.
   2. تنشيط خلايا كوبفر (Kupffer Cells Activation).

التغيرات النسيجية في العدوى المزمنة:

1. التهاب الكبد المزمن:
   1. التهاب بابي (Portal Inflammation) مع امتداد إلى داخل الفصيصات.
   2. تنخر الخلايا الكبدية على حدود الفصيصات (Piecemeal Necrosis أو Interface Hepatitis).
   3. تكاثر القنوات الصفراوية (Bile Duct Proliferation) في بعض الحالات.
2. التليف الكبدي (Liver Fibrosis):
   1. ترسب الكولاجين في المساحات البابية مع امتداد حاجزي (Septal Extension).
   2. تشكل جسور ليفية (Fibrous Bridges) تربط بين المساحات البابية وبعضها البعض أو بين المساحات البابية والوريد المركزي.
   3. تقدم أسرع نحو التليف مقارنة بعدوى فيروس التهاب الكبد ب المنفردة [14].
3. تشمع الكبد (Liver Cirrhosis):
   1. تشكل عقيدات تجديدية (Regenerative Nodules) محاطة بنسيج ليفي.
   2. اضطراب في بنية الكبد الطبيعية مع تشوه في الأوعية الدموية.
   3. في حالات التشمع المتقدم، قد تظهر علامات ارتفاع الضغط البابي (Portal Hypertension).
4. التغيرات المرتبطة بسرطان الخلايا الكبدية:
   1. قد تظهر بؤر من خلل التنسج (Dysplastic Foci) في المرضى المصابين بالعدوى المزمنة لفترات طويلة.
   2. زيادة خطر تطور سرطان الخلايا الكبدية مقارنة بعدوى فيروس التهاب الكبد ب المنفردة [44].

من الناحية المناعية الكيميائية النسيجية (Immunohistochemistry)، يمكن الكشف عن مستضد دلتا (HDAg) في نوى الخلايا الكبدية باستخدام الأجسام المضادة النوعية، مما يساعد في تأكيد التشخيص.

التشخيص والتفريق التشخيصي

يعتمد تشخيص عدوى فيروس التهاب الكبد دلتا على مجموعة من الاختبارات المصلية والجزيئية، مع الأخذ بعين الاعتبار أن وجود المستضد السطحي لفيروس التهاب الكبد ب (HBsAg) شرط أساسي للتشخيص [17، 18]:

الاختبارات المصلية:

1. الكشف عن الأجسام المضادة لفيروس HDV (Anti-HDV):
   1. الأجسام المضادة الكلية (Total Anti-HDV): تشير إلى التعرض السابق أو الحالي للفيروس.
   2. الأجسام المضادة من نوع IgM (Anti-HDV IgM): تشير إلى عدوى حادة أو نشطة، لكنها قد توجد أيضاً في العدوى المزمنة النشطة [21، 22].
2. الكشف عن مستضد دلتا (HDAg):
   1. يظهر مبكراً في العدوى الحادة لكن لفترة قصيرة، مما يجعل اكتشافه صعباً.
   2. يمكن الكشف عنه باستخدام تقنية الإيمونوبلوت (Immunoblot) أو الفحص المناعي الإنزيمي (Enzyme Immunoassay) [23، 24].

الكشف الجزيئي:

1. الكشف عن الحمض النووي الريبي لفيروس HDV (HDV RNA):
   1. يعتبر الاختبار الأكثر حساسية وعملية للكشف عن العدوى النشطة.
   2. يستخدم تقنية تفاعل البوليميراز المتسلسل مع النسخ العكسي (RT-PCR) [25، 26].
   3. يمكن إجراء قياس كمي لمستوى الحمض النووي الريبي للفيروس لتقييم نشاط المرض ومتابعة الاستجابة للعلاج.
2. التنميط الجيني (Genotyping):
   1. يمكن تحديد النمط الجيني لفيروس HDV (هناك 8 أنماط جينية رئيسية) باستخدام تقنيات التسلسل الجيني.
   2. يساعد في فهم شدة المرض والتنبؤ بالاستجابة للعلاج، حيث ترتبط بعض الأنماط الجينية (مثل النمط الثالث) بمسار سريري أكثر شدة [15، 16].

استراتيجية التشخيص:

1. فحص المرضى المعرضين للخطر:
   1. ينبغي فحص جميع المرضى المصابين بفيروس التهاب الكبد ب المزمن للكشف عن عدوى HDV.
   2. يُنصح بشكل خاص بفحص المجموعات عالية الخطورة (متعاطي المخدرات بالحقن، المهاجرين من مناطق متوطنة، إلخ).
2. خوارزمية التشخيص:
   1. البدء بفحص الأجسام المضادة الكلية لفيروس HDV (Total Anti-HDV).
   2. في حالة إيجابية الفحص، يتم إجراء فحص HDV RNA للتأكيد والتمييز بين العدوى النشطة والسابقة.
   3. تقييم مرحلة المرض من خلال فحوصات وظائف الكبد، والتصوير، وخزعة الكبد عند الضرورة.
3. التمييز بين أنماط العدوى:
   1. العدوى المشتركة الحادة: وجود IgM Anti-HBc وHDV RNA وأعراض التهاب كبد حاد.
   2. العدوى الفائقة: وجود HBsAg بدون IgM Anti-HBc، مع وجود HDV RNA وأعراض التهاب كبد حاد.
   3. العدوى المزمنة: استمرار وجود HBsAg وHDV RNA لأكثر من 6 أشهر.

التشخيص التفريقي:

يجب التفريق بين عدوى فيروس التهاب الكبد دلتا والحالات الأخرى التي قد تتشابه معها سريرياً:

الحالة المرضية	السمات المميزة	الاختبارات التشخيصية الرئيسية
التهاب الكبد الفيروسي ب الحاد	أعراض أقل شدة عادة، نمط أحادي الطور للارتفاع في إنزيمات الكبد	HBsAg إيجابي، IgM Anti-HBc إيجابي، Anti-HDV سلبي
التهاب الكبد الفيروسي ج	مسار سريري أكثر هدوءاً، نادراً ما يسبب التهاب كبد وخيم	Anti-HCV إيجابي، HCV RNA إيجابي
التهاب الكبد الفيروسي أ	مسار ذاتي الشفاء، لا يتطور إلى مرض مزمن	IgM Anti-HAV إيجابي
التهاب الكبد الكحولي	تاريخ استهلاك الكحول، نسبة AST/ALT > 2 عادة	ارتفاع GGT، تصوير كبدي، خزعة كبد
التهاب الكبد المناعي الذاتي	غالباً في النساء، ارتفاع الغلوبولين المناعي G	ANA، ASMA، Anti-LKM1، زيادة IgG
التهاب الكبد الدوائي	تاريخ تناول أدوية معينة، تحسن بعد إيقاف الدواء	اختبارات تحدي الدواء، خزعة الكبد

العلاج والتوجيهات الإكلينيكية

على الرغم من خطورة عدوى فيروس التهاب الكبد دلتا، فإن خيارات العلاج لا تزال محدودة مقارنة بالفيروسات الكبدية الأخرى [25، 26]. تتضمن استراتيجيات العلاج الحالية:

العلاج بالإنترفيرون:

1. الإنترفيرون المعياري (Standard Interferon):
   1. كان العلاج الأول المستخدم لعدوى HDV المزمنة.
   2. أظهر فعالية محدودة مع معدلات استجابة فيروسية مستدامة (SVR) تتراوح بين 10-20%.
2. الإنترفيرون المؤتلف بالبيغ (Pegylated Interferon - PEG-IFN):
   1. يعتبر حالياً العلاج المعياري لعدوى HDV المزمنة وفقاً للتوجيهات الإكلينيكية [66، 67].
   2. يُعطى بجرعة 180 ميكروغرام أسبوعياً لمدة 48 أسبوعاً على الأقل.
   3. معدلات الاستجابة الفيروسية المستدامة تتراوح بين 25-30%.
   4. قد تكون هناك حاجة لعلاج أطول (حتى 96 أسبوعاً) في بعض الحالات لتحسين معدلات الاستجابة.
3. محددات الاستجابة للإنترفيرون:
   1. النمط الجيني لفيروس HDV (النمط الأول أقل استجابة من النمط الثاني).
   2. مستوى الحمض النووي الريبي لفيروس HDV قبل العلاج.
   3. درجة التليف الكبدي (استجابة أفضل في المراحل المبكرة).
   4. وجود أجسام مضادة ذاتية قد يرتبط باستجابة أفضل.
4. الآثار الجانبية للإنترفيرون:
   1. أعراض شبيهة بالإنفلونزا (حمى، قشعريرة، صداع، آلام عضلية).
   2. تعب وفقدان الوزن.
   3. اضطرابات نفسية (اكتئاب، قلق).
   4. نقص في خلايا الدم (نقص الكريات البيض، نقص الصفيحات).
   5. اضطرابات الغدة الدرقية.

العلاجات الجديدة:

1. مثبطات دخول الفيروس (Entry Inhibitors):
   1. بوليفيرسيب (Bulevirtide/Myrcludex B): يستهدف مستقبل NTCP ويمنع دخول فيروسي HBV وHDV إلى الخلايا الكبدية.
   2. تمت الموافقة عليه في الاتحاد الأوروبي عام 2020 للاستخدام في علاج عدوى HDV المزمنة.
   3. يُعطى بالحقن تحت الجلد بجرعة 2 ملغ يومياً.
   4. أظهرت الدراسات السريرية انخفاضاً في مستويات HDV RNA وتحسناً في إنزيمات الكبد.
2. مثبطات تجميع الفيروس (Assembly Inhibitors):
   1. لونافارنيب (Lonafarnib): مثبط لإنزيم فارنيسيل ترانسفيراز (Farnesyltransferase) الذي يمنع فرنسة مستضد دلتا الكبير، وبالتالي يمنع تجميع الفيروس.
   2. لا يزال قيد التجارب السريرية مع نتائج واعدة خاصة عند استخدامه مع الريتونافير (Ritonavir).
3. مثبطات بوليميراز الحمض النووي الريبي (RNA Polymerase Inhibitors):
   1. الريبافيرين (Ribavirin): أظهر بعض النشاط ضد فيروس HDV في دراسات محدودة، لكن فعاليته منخفضة عند استخدامه كعلاج منفرد.
   2. قد يكون له دور كعلاج مساعد مع الإنترفيرون المؤتلف بالبيغ.
4. العلاجات المناعية الحديثة:
   1. مضادات مستقبلات الخلايا التائية المبرمجة للموت (PD-1/PD-L1 Inhibitors): قيد الدراسة لتعزيز الاستجابة المناعية ضد الفيروس.
   2. لقاحات علاجية: تستهدف تحفيز الاستجابة المناعية ضد مستضد دلتا، لا تزال في مراحل التطوير المبكرة.

مضادات الفيروسات المباشرة لفيروس التهاب الكبد ب:

مضادات الفيروسات النوكليوسيدية/النوكليوتيدية (مثل تينوفوفير، إنتيكافير) المستخدمة لعلاج عدوى HBV المزمنة لها تأثير محدود على فيروس HDV، لكنها قد تستخدم في:

• السيطرة على تكاثر فيروس HBV في العدوى المزدوجة.
• منع تفاقم المرض الكبدي وتقليل خطر سرطان الخلايا الكبدية.
• الوقاية من إعادة تنشيط فيروس HBV بعد القضاء على فيروس HDV.

زراعة الكبد:

تعتبر زراعة الكبد الخيار العلاجي الوحيد للمرضى الذين يعانون من:

• تشمع كبدي متقدم مع علامات فشل الكبد.
• سرطان الخلايا الكبدية ضمن معايير ميلانو.

لكن إعادة العدوى بفيروس HDV بعد الزراعة واردة في حال استمرار وجود فيروس HBV، لذا يجب استمرار العلاج الوقائي ضد فيروس HBV بعد الزراعة.

التوجيهات الإكلينيكية الحالية:

وفقاً للتوجيهات الإكلينيكية الصادرة عن الجمعية الأوروبية لدراسة الكبد (EASL) والجمعية الأمريكية لدراسة أمراض الكبد (AASLD) [66، 67، 68]:

1. فحص المرضى:
   1. يجب فحص جميع المرضى المصابين بفيروس التهاب الكبد ب المزمن للكشف عن عدوى HDV.
   2. يوصى بشكل خاص بفحص المرضى ذوي الخطورة العالية والمرضى الذين يعانون من مرض كبدي متقدم غير متناسب مع مستويات HBV DNA.
2. العلاج الموصى به:
   1. الإنترفيرون المؤتلف بالبيغ هو العلاج المعياري الحالي لمدة 48 أسبوعاً على الأقل.
   2. بوليفيرسيب في الدول التي تمت الموافقة عليه فيها (الاتحاد الأوروبي).
   3. يمكن النظر في العلاج المطول بالإنترفيرون المؤتلف بالبيغ (حتى 96 أسبوعاً) للمرضى الذين يظهرون استجابة جزئية.
3. متابعة المرضى:
   1. مراقبة مستويات HDV RNA كل 3-6 أشهر خلال العلاج.
   2. متابعة وظائف الكبد وتقييم درجة التليف بانتظام.
   3. متابعة طويلة الأمد بعد انتهاء العلاج للكشف عن حالات الانتكاس.
4. الوقاية:
   1. التطعيم ضد فيروس التهاب الكبد ب هو الوسيلة الأكثر فعالية للوقاية من عدوى HDV.
   2. تدابير الوقاية من انتقال العدوى عن طريق الدم والاتصال الجنسي.

الدراسات الحديثة والتطورات العلاجية

يشهد مجال علاج التهاب الكبد الفيروسي دلتا تطورات مهمة في السنوات الأخيرة، مع ظهور عدة علاجات واعدة في مراحل مختلفة من التجارب السريرية:

1. بوليفيرسيب (Bulevirtide/Myrcludex B):

• آلية العمل: يستهدف بروتين النقل المشترك لتاوروكولات الصوديوم (NTCP) على سطح الخلايا الكبدية، مما يمنع دخول فيروسي HBV وHDV.
• نتائج الدراسات: أظهرت دراسة MYR203 (المرحلة الثانية) أن 53.6% من المرضى الذين تلقوا بوليفيرسيد (2 ملغ/يوم) مع الإنترفيرون المؤتلف بالبيغ حققوا استجابة فيروسية مجمعة (انخفاض HDV RNA بنسبة ≥2 log10 وتطبيع ALT) مقارنة بـ 20% فقط مع الإنترفيرون وحده.
• الوضع التنظيمي: حصل على موافقة مشروطة من وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) في عام 2020، وهو أول علاج معتمد خصيصاً لعدوى HDV.

2. لونافارنيب (Lonafarnib):

• آلية العمل: مثبط لإنزيم فارنيسيل ترانسفيراز، يمنع فرنسة مستضد دلتا الكبير وبالتالي يعيق تجميع الفيروس وإطلاقه.
• نتائج الدراسات: أظهرت دراسة LOWR HDV-4 (المرحلة الثانية) أن الجمع بين لونافارنيب (50 ملغ مرتين يومياً) والريتونافير (100 ملغ مرتين يومياً) مع الإنترفيرون المؤتلف بالبيغ لمدة 24 أسبوعاً أدى إلى انخفاض متوسط قدره 3.2 log10 في مستويات HDV RNA.
• الوضع الحالي: لا يزال قيد التجارب السريرية المرحلة الثالثة.

3. REP 2139:

• آلية العمل: مركب حمض نووي أميني (NAP) يمنع إفراز المستضد السطحي لفيروس التهاب الكبد ب، مما يحرم فيروس HDV من الغلاف البروتيني اللازم لإكمال دورة حياته.
• نتائج الدراسات: في دراسة REP 301 (المرحلة الثانية)، أدى العلاج بـ REP 2139 متبوعاً بالإنترفيرون المؤتلف بالبيغ إلى اختفاء HDV RNA عند 60% من المرضى بعد 48 أسبوعاً من المتابعة بعد العلاج.
• الوضع الحالي: قيد الدراسة في تجارب سريرية متقدمة.

4. العلاجات المستهدفة للحمض النووي الريبي:

• الحمض النووي الريبي المتداخل الصغير (siRNA): تقنية واعدة تستهدف تثبيط تعبير جينات فيروس HDV.
• JNJ-3989: عبارة عن siRNA مزدوج يستهدف جميع بروتينات HBsAg، مما يقلل من توفر الغلاف البروتيني لفيروس HDV.
• الوضع الحالي: في مراحل التطوير المبكرة، مع بيانات أولية واعدة من الدراسات قبل السريرية.

5. المقاربات المناعية:

• مثبطات نقاط التفتيش المناعية (Immune Checkpoint Inhibitors): تهدف إلى تعزيز الاستجابة المناعية ضد الفيروس.
• اللقاحات العلاجية: تستهدف تحفيز الاستجابة المناعية النوعية ضد مستضد دلتا.
• الوضع الحالي: لا تزال في مراحل البحث المبكرة.

6. استراتيجيات العلاج المشترك:

تتجه الأبحاث الحديثة نحو استراتيجيات علاجية تجمع بين عدة أدوية تعمل بآليات مختلفة:

• بوليفيرسيب + الإنترفيرون المؤتلف بالبيغ: أظهرت نتائج أفضل من أي من العلاجين منفرداً.
• لونافارنيب + الريتونافير + الإنترفيرون المؤتلف بالبيغ: استراتيجية واعدة تجمع بين تثبيط تجميع الفيروس وتعزيز الاستجابة المناعية.
• مثبطات دخول الفيروس + مثبطات التجميع: مقاربة تستهدف مراحل مختلفة من دورة حياة الفيروس.

7. التقنيات الحديثة في المراقبة والتشخيص:

• تقنيات الكشف عالية الحساسية لـ HDV RNA: تسمح بقياس مستويات منخفضة جداً من الحمض النووي الريبي للفيروس، مما يحسن تقييم الاستجابة للعلاج.
• الواسمات البيولوجية الجديدة (Novel Biomarkers): لتقييم نشاط المرض والتنبؤ بالاستجابة للعلاج.
• التصوير المتقدم لتقييم التليف الكبدي: مثل قياس صلابة الكبد بالموجات فوق الصوتية (FibroScan) والتصوير بالرنين المغناطيسي للاستجابة المغناطيسية (MR Elastography)، مما يقلل الحاجة إلى خزعات الكبد المتكررة.

8. الدراسات الواعدة قيد التنفيذ:

اسم الدراسة	العلاج المدروس	المرحلة	عدد المشاركين	النتائج الأولية
D-LIVR	لونافارنيب + ريتونافير مع/بدون الإنترفيرون المؤتلف بالبيغ	المرحلة الثالثة	400	قيد التنفيذ
MYR301	بوليفيرسيب (2 ملغ أو 10 ملغ)	المرحلة الثالثة	150	انخفاض HDV RNA بنسبة ≥2 log10 عند 70.6% من المرضى (جرعة 2 ملغ)
LIMT HDV	لامفيودين + إنترفيرون + مايركلوديكس ب	المرحلة الثانية	26	انخفاض HDV RNA بمتوسط 2.84 log10
REP 401	REP 2139 + REP 2165 + تينوفوفير + بيغ إنترفيرون	المرحلة الثانية	40	اختفاء HDV RNA في 60% من المرضى بعد 24 أسبوعاً

المناقشة

على الرغم من التقدم الكبير في فهم بيولوجيا فيروس التهاب الكبد دلتا وتطوير علاجات جديدة، لا تزال هناك تحديات كبيرة في مجال تشخيص وعلاج هذا المرض:

1. تحديات التشخيص:

• نقص الوعي والفحص: على الرغم من التوصيات بفحص جميع المرضى المصابين بفيروس التهاب الكبد ب للكشف عن عدوى HDV، إلا أن معدلات الفحص لا تزال منخفضة في العديد من البلدان [32، 65].
• محدودية توفر الاختبارات: لا تتوفر اختبارات الكشف عن HDV RNA في العديد من المختبرات، خاصة في البلدان ذات الدخل المنخفض والمتوسط.
• عدم توحيد الاختبارات: هناك تباين كبير في حساسية ودقة اختبارات HDV RNA بين المختبرات، مما يؤثر على قابلية المقارنة بين الدراسات.

2. تحديات العلاج:

• محدودية فعالية الإنترفيرون: على الرغم من كونه العلاج المعياري، فإن معدلات الاستجابة المستدامة للإنترفيرون المؤتلف بالبيغ لا تتجاوز 30%، مع معدلات انتكاس عالية بعد توقف العلاج.
• الآثار الجانبية: يرتبط العلاج بالإنترفيرون بآثار جانبية شديدة قد تؤدي إلى عدم الالتزام بالعلاج أو إيقافه.
• مقاومة الفيروس: قد يطور الفيروس مقاومة للعلاجات الجديدة، مما يحد من فعاليتها على المدى الطويل.
• تحديد المدة المثلى للعلاج: لا يزال هناك جدل حول المدة المثلى للعلاج، خاصة مع العلاجات الجديدة مثل بوليفيرسيب.

3. تحديات الوبائيات:

• نقص البيانات الوبائية: لا تزال البيانات حول انتشار HDV محدودة في العديد من المناطق، خاصة في أفريقيا وأجزاء من آسيا.
• تغير الأنماط الوبائية: أدت الهجرة من المناطق المتوطنة إلى تغيير الأنماط الوبائية في العديد من البلدان الغربية [36].
• تأثير برامج التطعيم: على الرغم من فعالية التطعيم ضد فيروس التهاب الكبد ب في الوقاية من HDV، إلا أن التغطية العالمية لا تزال غير كافية.

4. مقارنة مع الأدبيات السابقة:

• تغير المفاهيم: تطورت المفاهيم حول الفيزيولوجيا المرضية لفيروس HDV بشكل كبير منذ اكتشافه، مع فهم أفضل لآلية تكاثره واعتماده على فيروس HBV.
• تقدم في الخيارات العلاجية: انتقلنا من عصر كان فيه الإنترفيرون هو الخيار الوحيد إلى عصر يشهد تطوير علاجات مستهدفة مثل بوليفيرسيب ولونافارنيب.
• تحسن طرق التشخيص: أصبحت الاختبارات الجزيئية أكثر حساسية ودقة، مما يسمح بتشخيص أفضل وتقييم أدق للاستجابة للعلاج.

5. اتجاهات البحث المستقبلية:

• تطوير علاجات أكثر فعالية: هناك حاجة لعلاجات جديدة تحقق معدلات استجابة أعلى مع آثار جانبية أقل.
• استراتيجيات العلاج المشترك: دراسة فعالية الجمع بين عدة أدوية تعمل بآليات مختلفة.
• فهم أفضل للتفاعل بين HDV وHBV: قد يؤدي إلى استراتيجيات علاجية جديدة تستهدف كلا الفيروسين.
• تطوير لقاحات علاجية: قد توفر خياراً علاجياً للمرضى الذين لا يستجيبون للعلاجات التقليدية.
• تحسين الوصول للتشخيص والعلاج: خاصة في المناطق المتوطنة ذات الموارد المحدودة.

الخاتمة

يمثل التهاب الكبد الفيروسي دلتا تحدياً صحياً عالمياً مهماً، خاصة في المناطق المتوطنة وبين الفئات عالية الخطورة. على الرغم من اعتماده على فيروس التهاب الكبد ب، إلا أنه يتسبب في مرض كبدي أكثر شدة وأسرع تطوراً نحو المضاعفات.

النقاط الرئيسية التي يجب التأكيد عليها:

1. الوبائيات: يصيب فيروس HDV حوالي 5% من حاملي فيروس التهاب الكبد ب على مستوى العالم، مع تركزه في مناطق جغرافية محددة.
2. الفيزيولوجيا المرضية: فيروس فريد يعتمد على فيروس التهاب الكبد ب لإكمال دورة حياته، ويستخدم آليات المضيف للتكاثر.
3. العرض السريري: يمكن أن يظهر كعدوى مشتركة حادة، أو عدوى فائقة، أو عدوى مزمنة، مع اختلاف المسار والمآل لكل نمط.
4. التشخيص: يعتمد على الكشف عن الأجسام المضادة لفيروس HDV والحمض النووي الريبي للفيروس، مع أهمية فحص جميع المرضى المصابين بفيروس التهاب الكبد ب.
5. العلاج: لا يزال الإنترفيرون المؤتلف بالبيغ هو العلاج المعياري، مع ظهور علاجات جديدة واعدة مثل بوليفيرسيب ولونافارنيب.
6. الوقاية: التطعيم ضد فيروس التهاب الكبد ب هو الوسيلة الأكثر فعالية للوقاية من عدوى HDV.

جدول جرعات الأدوية الرئيسية:

الدواء	الجرعة	مدة العلاج	الآثار الجانبية الرئيسية	ملاحظات
الإنترفيرون المؤتلف بالبيغ ألفا-2a	180 ميكروغرام أسبوعياً	48-96 أسبوعاً	أعراض شبيهة بالإنفلونزا، تعب، اكتئاب، نقص خلايا الدم	العلاج المعياري الحالي
بوليفيرسيب (Bulevirtide)	2 ملغ يومياً بالحقن تحت الجلد	غير محددة، تستمر حتى تحقيق الاستجابة	ارتفاع أملاح الصفراء، تفاعلات موضعية في موقع الحقن	معتمد في الاتحاد الأوروبي
لونافارنيب + ريتونافير	لونافارنيب: 50 ملغ مرتين يومياً ريتونافير: 100 ملغ مرتين يومياً	24-48 أسبوعاً في التجارب السريرية	اضطرابات هضمية، إسهال، غثيان	قيد التجارب السريرية

أسئلة تقييمية

1. أي من الخصائص التالية تميز فيروس التهاب الكبد دلتا (HDV)؟
   1. أ. فيروس DNA كامل يتكاثر بشكل مستقل في الخلايا الكبدية
   2. ب. فيروس RNA يعتمد على فيروس التهاب الكبد ج (HCV) لإكمال دورة حياته
   3. ج. فيروس RNA ناقص يعتمد على فيروس التهاب الكبد ب (HBV) لتكوين غلافه البروتيني
   4. د. فيروس يصيب الخلايا الكبدية مباشرة دون الحاجة لأي فيروس آخر

الإجابة الصحيحة: ج. فيروس RNA ناقص يعتمد على فيروس التهاب الكبد ب (HBV) لتكوين غلافه البروتيني

التفسير: فيروس التهاب الكبد دلتا هو فيروس RNA صغير ناقص يعتمد على المستضد السطحي لفيروس التهاب الكبد ب (HBsAg) لتكوين غلافه البروتيني، مما يجعله يعتمد بشكل كامل على وجود فيروس HBV لإكمال دورة حياته وانتشاره. الخيار (أ) غير صحيح لأن HDV هو فيروس RNA وليس DNA. الخيار (ب) غير صحيح لأن HDV يعتمد على HBV وليس HCV. الخيار (د) غير صحيح لأن HDV لا يمكنه إصابة الخلايا الكبدية بشكل مستقل دون وجود HBV.

2. ما هو النمط السريري الذي يرتبط بأعلى معدل تطور إلى عدوى مزمنة بفيروس التهاب الكبد دلتا؟
   1. أ. العدوى المشتركة الحادة بفيروسي HBV و HDV
   2. ب. العدوى الفائقة بفيروس HDV لدى مريض مصاب بعدوى HBV مزمنة
   3. ج. العدوى المتزامنة بفيروسات HBV و HCV و HDV
   4. د. العدوى بفيروس HDV لدى مريض متعافٍ من عدوى HBV سابقة

الإجابة الصحيحة: ب. العدوى الفائقة بفيروس HDV لدى مريض مصاب بعدوى HBV مزمنة

التفسير: العدوى الفائقة (Superinfection) بفيروس HDV لدى مريض مصاب مسبقاً بعدوى HBV مزمنة ترتبط بمعدل تطور إلى عدوى مزمنة يصل إلى 80-90%، بينما العدوى المشتركة الحادة (Coinfection) بكلا الفيروسين في نفس الوقت تتطور إلى عدوى مزمنة في حوالي 5% فقط من الحالات. الخيار (ج) غير دقيق لأن وجود HCV لا يؤثر بالضرورة على معدل التطور إلى عدوى HDV مزمنة. الخيار (د) غير ممكن من الناحية البيولوجية لأن HDV يتطلب وجود HBsAg النشط.

3. طبيب يعالج مريضاً مصاباً بعدوى مزمنة بفيروس التهاب الكبد ب ودلتا. ما هو العلاج الأكثر فعالية وفقاً للتوجيهات الإكلينيكية الحالية؟
   1. أ. إنتيكافير (Entecavir) لمدة 48 أسبوعاً
   2. ب. الإنترفيرون المؤتلف بالبيغ (PEG-IFN) لمدة 48-96 أسبوعاً
   3. ج. تينوفوفير (Tenofovir) + ريبافيرين (Ribavirin) لمدة 24 أسبوعاً
   4. د. لاميفودين (Lamivudine) + أديفوفير (Adefovir) لمدة 12 شهراً

الإجابة الصحيحة: ب. الإنترفيرون المؤتلف بالبيغ (PEG-IFN) لمدة 48-96 أسبوعاً

التفسير: وفقاً للتوجيهات الإكلينيكية الحالية، يعتبر الإنترفيرون المؤتلف بالبيغ (PEG-IFN) لمدة 48-96 أسبوعاً هو العلاج المعياري لعدوى HDV المزمنة. مضادات الفيروسات النوكليوسيدية/النوكليوتيدية مثل إنتيكافير وتينوفوفير ولاميفودين وأديفوفير لها تأثير محدود على فيروس HDV، رغم أنها قد تستخدم للسيطرة على تكاثر فيروس HBV المرافق. الريبافيرين لم يُثبت فعالية كافية كعلاج منفرد لعدوى HDV.

4. مريض يبلغ من العمر 45 عاماً مصاب بعدوى مزمنة بفيروس التهاب الكبد ب، تم تشخيصه حديثاً بعدوى فيروس التهاب الكبد دلتا. أي من الفحوصات التالية يعتبر الأكثر أهمية لتقييم نشاط المرض؟
   1. أ. قياس HBsAg الكمي
   2. ب. قياس HBV DNA
   3. ج. قياس HDV RNA
   4. د. قياس Anti-HBc IgM

الإجابة الصحيحة: ج. قياس HDV RNA

التفسير: قياس الحمض النووي الريبي لفيروس HDV (HDV RNA) هو الاختبار الأكثر أهمية لتقييم نشاط العدوى بفيروس HDV وتحديد شدتها ومراقبة الاستجابة للعلاج. في حالة العدوى المزدوجة بفيروسي HBV وHDV، غالباً ما يكون مستوى HBV DNA منخفضاً بسبب تثبيط تكاثر HBV بواسطة HDV. قياس HBsAg الكمي قد يكون مفيداً كمؤشر بديل، لكنه ليس بدقة HDV RNA. Anti-HBc IgM يستخدم لتشخيص عدوى HBV الحادة وليس لتقييم نشاط عدوى HDV.

5. ما هي آلية عمل بوليفيرسيب (Bulevirtide) في علاج عدوى فيروس التهاب الكبد دلتا؟
   1. أ. تثبيط إنزيم فارنيسيل ترانسفيراز ومنع فرنسة مستضد دلتا الكبير
   2. ب. منع دخول الفيروس إلى الخلايا الكبدية عبر الارتباط بمستقبل NTCP
   3. ج. تثبيط إنزيم RNA بوليميراز المعتمد على RNA
   4. د. تعزيز الاستجابة المناعية ضد الفيروس عبر تحفيز إنتاج الإنترفيرون

الإجابة الصحيحة: ب. منع دخول الفيروس إلى الخلايا الكبدية عبر الارتباط بمستقبل NTCP

التفسير: بوليفيرسيب (Bulevirtide/Myrcludex B) هو ببتيد اصطناعي يرتبط بمستقبل بروتين النقل المشترك لتاوروكولات الصوديوم (NTCP) على سطح الخلايا الكبدية، مما يمنع دخول فيروسي HBV وHDV إلى الخلايا. آلية تثبيط إنزيم فارنيسيل ترانسفيراز هي خاصية لونافارنيب وليس بوليفيرسيب. لا يعمل بوليفيرسيب على تثبيط إنزيم RNA بوليميراز أو تعزيز الاستجابة المناعية بشكل مباشر.

6. ما هو النمط الجيني لفيروس التهاب الكبد دلتا الذي يرتبط بأشد المسارات السريرية وأعلى معدل للتهاب الكبد الوخيم (Fulminant Hepatitis)؟
   1. أ. النمط الجيني 1
   2. ب. النمط الجيني 2
   3. ج. النمط الجيني 3
   4. د. النمط الجيني 4

الإجابة الصحيحة: ج. النمط الجيني 3

التفسير: النمط الجيني 3 لفيروس HDV، الذي ينتشر بشكل رئيسي في أمريكا الجنوبية (خاصة حوض الأمازون)، يرتبط بأشد المسارات السريرية وأعلى معدل للتهاب الكبد الوخيم مقارنة بالأنماط الجينية الأخرى. النمط الجيني 1 هو الأكثر انتشاراً عالمياً ويمكن أن يسبب مرضاً حاداً أو مزمناً، لكنه عادة أقل شدة من النمط 3. النمط الجيني 2، المنتشر في الشرق الأقصى، يرتبط عادة بمسار سريري أكثر اعتدالاً.

7. أي من الاختبارات التالية يعتبر الأكثر حساسية وعملية للكشف عن العدوى النشطة بفيروس التهاب الكبد دلتا؟
   1. أ. الكشف عن مستضد دلتا (HDAg) في المصل
   2. ب. الكشف عن الأجسام المضادة الكلية لفيروس HDV (Total Anti-HDV)
   3. ج. الكشف عن الأجسام المضادة من نوع IgM لفيروس HDV (Anti-HDV IgM)
   4. د. الكشف عن الحمض النووي الريبي لفيروس HDV (HDV RNA)

الإجابة الصحيحة: د. الكشف عن الحمض النووي الريبي لفيروس HDV (HDV RNA)

التفسير: الكشف عن الحمض النووي الريبي لفيروس HDV باستخدام تقنية RT-PCR هو الاختبار الأكثر حساسية وعملية للكشف عن العدوى النشطة بفيروس HDV. مستضد دلتا (HDAg) يظهر مبكراً في العدوى الحادة لكن لفترة قصيرة، مما يجعل اكتشافه صعباً. الأجسام المضادة الكلية (Total Anti-HDV) تشير إلى التعرض للفيروس (حالي أو سابق) وليس بالضرورة إلى عدوى نشطة. الأجسام المضادة من نوع IgM قد تكون موجودة في العدوى الحادة والمزمنة النشطة، لكنها أقل حساسية من HDV RNA.

8. مريضة تبلغ من العمر 35 عاماً مصابة بعدوى مزمنة بفيروس التهاب الكبد ب ودلتا، تعاني من تشمع كبدي متقدم مع علامات فشل الكبد. ما هو الخيار العلاجي الأنسب لهذه المريضة؟
   1. أ. الإنترفيرون المؤتلف بالبيغ بجرعة عالية
   2. ب. بوليفيرسيب + تينوفوفير
   3. ج. لونافارنيب + ريتونافير + الإنترفيرون المؤتلف بالبيغ
   4. د. تقييم المريضة لزراعة الكبد

الإجابة الصحيحة: د. تقييم المريضة لزراعة الكبد

التفسير: في حالة المرضى المصابين بعدوى مزمنة بفيروس التهاب الكبد ب ودلتا مع تشمع كبدي متقدم وعلامات فشل الكبد، تعتبر زراعة الكبد الخيار العلاجي الأنسب. الإنترفيرون المؤتلف بالبيغ مضاد استطباب نسبي في حالات التشمع المتقدم وقد يؤدي إلى تفاقم فشل الكبد. العلاجات الأخرى مثل بوليفيرسيب ولونافارنيب قد تكون مفيدة في المراحل المبكرة من المرض، لكنها غير كافية لعلاج فشل الكبد المتقدم.

حالات سريرية

الحالة الأولى: العدوى المشتركة الحادة

المعلومات السريرية: رجل يبلغ من العمر 28 عاماً، متعاطي للمخدرات بالحقن الوريدي، يراجع قسم الطوارئ بشكوى من حمى، غثيان، قيء، فقدان شهية، وألم في الربع العلوي الأيمن من البطن استمر لمدة أسبوع. خلال اليومين الماضيين، لاحظ اصفرار العينين والجلد. الفحص السريري يظهر يرقان واضح، كبد متضخم ومؤلم عند الجس.

الفحوصات المخبرية:

• ALT: 1850 وحدة/لتر (المرجع: 7-55)
• AST: 1650 وحدة/لتر (المرجع: 8-48)
• البيليروبين الكلي: 6.5 ملغ/ديسيلتر (المرجع: 0.2-1.2)
• البيليروبين المباشر: 4.8 ملغ/ديسيلتر (المرجع: 0.0-0.3)
• HBsAg: إيجابي
• IgM Anti-HBc: إيجابي
• Anti-HDV: إيجابي
• HDV RNA: إيجابي
• Anti-HCV: سلبي
• Anti-HAV IgM: سلبي

التشخيص والتفكير السريري: تشير النتائج إلى عدوى مشتركة حادة بفيروسي التهاب الكبد ب ودلتا. وجود HBsAg و IgM Anti-HBc يؤكد عدوى التهاب الكبد ب الحادة، بينما وجود Anti-HDV و HDV RNA يؤكد العدوى المتزامنة بفيروس التهاب الكبد دلتا. ارتفاع إنزيمات الكبد (ALT و AST) بشكل كبير يتوافق مع التهاب الكبد الحاد الشديد.

التشخيص التفريقي يشمل:

1. التهاب الكبد الفيروسي أ الحاد (مستبعد بنتيجة Anti-HAV IgM السلبية)
2. التهاب الكبد الفيروسي ج الحاد (مستبعد بنتيجة Anti-HCV السلبية)
3. التهاب الكبد الدوائي (لا يوجد تاريخ لتناول أدوية سامة للكبد)

الخطة العلاجية:

1. العلاج الداعم:
   1. تصحيح الجفاف وتوازن الإلكتروليتات
   2. متابعة وظائف التخثر (PT/INR) ومستوى الألبومين
   3. مراقبة علامات الاعتلال الدماغي الكبدي
2. المراقبة السريرية:
   1. متابعة مستويات إنزيمات الكبد والبيليروبين يومياً
   2. مراقبة علامات تطور التهاب الكبد الوخيم (تدهور وظائف التخثر، انخفاض مستوى الوعي)
3. المتابعة طويلة الأمد:
   1. مراقبة اختفاء HBsAg وظهور Anti-HBs
   2. متابعة مستويات HDV RNA بعد 6 أشهر لتقييم التطور إلى عدوى مزمنة
   3. تثقيف المريض حول مخاطر تعاطي المخدرات بالحقن الوريدي والوقاية من العدوى

المآل: معظم حالات العدوى المشتركة الحادة (95%) تتعافى تلقائياً دون تطور إلى عدوى مزمنة. في هذه الحالة، تحسنت حالة المريض تدريجياً خلال 4 أسابيع، مع عودة إنزيمات الكبد إلى المستويات الطبيعية بعد 8 أسابيع. بعد 6 أشهر، أصبح HBsAg سلبياً وظهر Anti-HBs، مما يشير إلى التعافي الكامل من العدوى.

الحالة الثانية: العدوى الفائقة

المعلومات السريرية: امرأة تبلغ من العمر 42 عاماً، مهاجرة من منطقة حوض البحر الأبيض المتوسط، معروفة بإصابتها بعدوى التهاب الكبد ب المزمنة منذ 15 عاماً دون علاج. تراجع العيادة بشكوى من تعب شديد، فقدان الشهية، وألم في الجانب الأيمن من البطن استمر لمدة 3 أسابيع. الفحص السريري يظهر يرقان خفيف، كبد متضخم بحواف صلبة، وطحال متضخم.

الفحوصات المخبرية:

• ALT: 450 وحدة/لتر (المرجع: 7-55)
• AST: 380 وحدة/لتر (المرجع: 8-48)
• البيليروبين الكلي: 3.2 ملغ/ديسيلتر (المرجع: 0.2-1.2)
• HBsAg: إيجابي
• HBeAg: سلبي
• Anti-HBe: إيجابي
• HBV DNA: 1000 نسخة/مل (منخفض)
• IgM Anti-HBc: سلبي
• Anti-HDV: إيجابي
• HDV RNA: إيجابي (10^6 نسخة/مل)
• فيبروسكان: 16.5 كيلوباسكال (يشير إلى تليف متقدم/تشمع مبكر)

التشخيص والتفكير السريري: تشير النتائج إلى عدوى فائقة بفيروس التهاب الكبد دلتا لدى مريضة مصابة بعدوى التهاب الكبد ب المزمنة. وجود Anti-HDV و HDV RNA مع ارتفاع إنزيمات الكبد يؤكد العدوى النشطة بفيروس HDV. انخفاض مستوى HBV DNA رغم استمرار وجود HBsAg يتوافق مع تثبيط تكاثر فيروس HBV بواسطة فيروس HDV. نتيجة الفيبروسكان تشير إلى وجود تليف كبدي متقدم.

التشخيص التفريقي يشمل:

1. توهج فيروس التهاب الكبد ب (مستبعد بمستوى HBV DNA المنخفض)
2. التهاب الكبد الكحولي (لا يوجد تاريخ لاستهلاك الكحول)
3. التهاب الكبد المناعي الذاتي (يمكن استبعاده بالفحوصات المناعية)

الخطة العلاجية:

1. العلاج المضاد للفيروسات:
   1. الإنترفيرون المؤتلف بالبيغ ألفا-2a بجرعة 180 ميكروغرام أسبوعياً لمدة 48 أسبوعاً
   2. تينوفوفير 300 ملغ يومياً للسيطرة على فيروس HBV ومنع إعادة تنشيطه
2. متابعة الاستجابة للعلاج:
   1. قياس HDV RNA و ALT كل 3 أشهر خلال العلاج
   2. تقييم الآثار الجانبية للإنترفيرون (وظائف الغدة الدرقية، تعداد الدم الكامل، الحالة النفسية)
3. متابعة تطور المرض الكبدي:
   1. تصوير الكبد بالموجات فوق الصوتية كل 6 أشهر للكشف عن سرطان الخلايا الكبدية
   2. تكرار الفيبروسكان بعد انتهاء العلاج لتقييم التليف

المآل: بعد 24 أسبوعاً من العلاج، انخفض مستوى HDV RNA بمقدار 3 log10، لكنه ظل قابلاً للكشف. استمرت المريضة في العلاج لمدة 48 أسبوعاً. بعد 24 أسبوعاً من انتهاء العلاج، أصبح HDV RNA غير قابل للكشف مع تطبيع إنزيمات الكبد، مما يشير إلى استجابة فيروسية مستدامة. استمرت المريضة على تينوفوفير لعلاج عدوى HBV المزمنة، مع متابعة دورية للكشف المبكر عن مضاعفات التشمع الكبدي.

الحالة الثالثة: العدوى المزمنة مع تشمع كبدي

المعلومات السريرية: رجل يبلغ من العمر 55 عاماً، معروف بإصابته بعدوى التهاب الكبد ب المزمنة منذ 25 عاماً، يراجع المستشفى بشكوى من انتفاخ البطن وتورم الساقين خلال الشهر الماضي. لديه تاريخ من تعاطي الكحول بكميات معتدلة (توقف منذ 5 سنوات). الفحص السريري يظهر يرقان، استسقاء بطني، وعيدان خشبية (Palmar Erythema)، ووحمات عنكبوتية (Spider Nevi).

الفحوصات المخبرية:

• ALT: 85 وحدة/لتر (المرجع: 7-55)
• AST: 120 وحدة/لتر (المرجع: 8-48)
• البيليروبين الكلي: 3.8 ملغ/ديسيلتر
• الألبومين: 2.8 غ/ديسيلتر (المرجع: 3.5-5.0)
• INR: 1.7 (المرجع: 0.9-1.1)
• الكرياتينين: 1.1 ملغ/ديسيلتر
• HBsAg: إيجابي
• HBeAg: سلبي
• Anti-HBe: إيجابي
• HBV DNA: 800 نسخة/مل
• Anti-HDV: إيجابي
• HDV RNA: إيجابي (10^5 نسخة/مل)
• تصوير الكبد بالموجات فوق الصوتية: كبد متشمع مع وجود عقيدة مشبوهة بقطر 2.8 سم
• التصوير المقطعي المحوسب مع الصبغة: تأكيد وجود كتلة كبدية تتوافق مع سرطان الخلايا الكبدية
• درجة Child-Pugh: B (9 نقاط)

التشخيص والتفكير السريري: يعاني المريض من تشمع كبدي متقدم مع فشل كبدي (Child-Pugh B) ناتج عن عدوى مزمنة بفيروسي التهاب الكبد ب ودلتا، مع تطور سرطان الخلايا الكبدية. وجود علامات فشل الكبد (استسقاء، انخفاض الألبومين، ارتفاع INR) مع وجود HBsAg و Anti-HDV و HDV RNA يؤكد التشخيص. العقيدة الكبدية المكتشفة بالتصوير تتوافق مع سرطان الخلايا الكبدية.

التشخيص التفريقي للعقيدة الكبدية يشمل:

1. عقيدة تجديدية كبيرة (Large Regenerative Nodule)
2. ورم كبدي حميد (مثل الورم الوعائي الكبدي)
3. نقائل كبدية من ورم أولي آخر

الخطة العلاجية:

1. تقييم لزراعة الكبد:
   1. إحالة المريض إلى مركز زراعة الكبد للتقييم
   2. فحوصات ما قبل الزراعة لتقييم الأهلية
2. علاج سرطان الخلايا الكبدية:
   1. الاستئصال الجراحي غير ممكن بسبب التشمع المتقدم
   2. الإحالة للعلاج بالتردد الحراري (RFA) أو العلاج الكيميائي عبر الشرايين (TACE) كجسر لزراعة الكبد
3. علاج فشل الكبد:
   1. مدرات البول (سبيرونولاكتون + فوروسيميد) للسيطرة على الاستسقاء
   2. لاكتولوز للوقاية من الاعتلال الدماغي الكبدي
   3. قيود الصوديوم والسوائل
   4. تينوفوفير 300 ملغ يومياً للسيطرة على فيروس HBV

المآل: خضع المريض للعلاج الكيميائي عبر الشرايين (TACE) للعقيدة السرطانية مع استجابة جزئية. بعد 4 أشهر من التقييم، تمت زراعة الكبد بنجاح. بعد الزراعة، استمر المريض على تينوفوفير مع إضافة الإيمونوغلوبولين المضاد لفيروس التهاب الكبد ب (HBIG) للوقاية من إعادة العدوى بفيروس HBV. بعد عام من الزراعة، لا توجد علامات على إعادة العدوى بفيروسي HBV أو HDV، مع وظائف كبد طبيعية.

الحالة الرابعة: عدوى HDV مع استجابة ضعيفة للعلاج التقليدي

المعلومات السريرية: امرأة تبلغ من العمر 38 عاماً، مصابة بعدوى التهاب الكبد ب المزمنة منذ الولادة (انتقال رأسي)، تم تشخيصها بعدوى التهاب الكبد دلتا قبل 3 سنوات. تلقت علاجاً بالإنترفيرون المؤتلف بالبيغ لمدة 48 أسبوعاً مع استجابة جزئية، لكنها انتكست بعد 6 أشهر من انتهاء العلاج. تراجع الآن للاستشارة حول خيارات العلاج الأخرى.

الفحوصات المخبرية:

• ALT: 120 وحدة/لتر
• AST: 105 وحدة/لتر
• البيليروبين الكلي: 1.2 ملغ/ديسيلتر
• HBsAg: إيجابي
• HBeAg: سلبي
• Anti-HBe: إيجابي
• HBV DNA: 1500 نسخة/مل
• HDV RNA: إيجابي (10^5 نسخة/مل)
• فيبروسكان: 9.8 كيلوباسكال (تليف معتدل)
• التنميط الجيني لفيروس HDV: النمط الجيني 1

التشخيص والتفكير السريري: المريضة تعاني من عدوى مزمنة بفيروسي التهاب الكبد ب ودلتا مع استجابة ضعيفة للعلاج التقليدي بالإنترفيرون المؤتلف بالبيغ. النمط الجيني 1 لفيروس HDV معروف بارتباطه بمعدلات استجابة أقل للإنترفيرون. وجود تليف كبدي معتدل يشير إلى تطور المرض، مما يستدعي التدخل العلاجي.

الخطة العلاجية:

1. العلاج بالأدوية الجديدة:
   1. إدراج المريضة في تجربة سريرية لبوليفيرسيب (في البلدان التي تتوفر فيها)
   2. جرعة بوليفيرسيب: 2 ملغ يومياً بالحقن تحت الجلد
   3. الاستمرار على تينوفوفير 300 ملغ يومياً للسيطرة على فيروس HBV
2. متابعة الاستجابة للعلاج:
   1. قياس HDV RNA كل 3 أشهر
   2. متابعة وظائف الكبد وأملاح الصفراء (الأثر الجانبي الرئيسي لبوليفيرسيب)
   3. تقييم التليف الكبدي سنوياً باستخدام الفيبروسكان
3. خيارات بديلة في حال عدم توفر بوليفيرسيب:
   1. علاج مطول بالإنترفيرون المؤتلف بالبيغ (96 أسبوعاً)
   2. النظر في الإدراج في تجارب سريرية للونافارنيب أو REP 2139

المآل: بدأت المريضة العلاج ببوليفيرسيب مع الاستمرار على تينوفوفير. بعد 24 أسبوعاً من العلاج، انخفض مستوى HDV RNA بمقدار 3 log10 مع تطبيع إنزيمات الكبد. استمرت على العلاج لمدة سنة مع استمرار الاستجابة البيوكيميائية والفيروسية. خطة العلاج تشمل الاستمرار على بوليفيرسيب حتى تحقيق استجابة فيروسية مستدامة، مع المتابعة الدورية لتقييم فعالية العلاج والآثار الجانبية.

الحالة الخامسة: العدوى المزمنة لدى مريض منقوص المناعة

المعلومات السريرية: رجل يبلغ من العمر 45 عاماً، مصاب بفيروس نقص المناعة البشرية (HIV) منذ 10 سنوات، على علاج مضاد للفيروسات القهقرية (ART) مع سيطرة جيدة على الفيروس (HIV RNA غير قابل للكشف، عدد خلايا CD4: 450 خلية/ميكرولتر). تم تشخيصه حديثاً بعدوى مزمنة بفيروسي التهاب الكبد ب ودلتا خلال فحص روتيني.

الفحوصات المخبرية:

• ALT: 180 وحدة/لتر
• AST: 165 وحدة/لتر
• البيليروبين الكلي: 1.5 ملغ/ديسيلتر
• HBsAg: إيجابي
• HBeAg: سلبي
• Anti-HBe: إيجابي
• HBV DNA: 2000 نسخة/مل
• Anti-HDV: إيجابي
• HDV RNA: إيجابي (10^7 نسخة/مل)
• HIV RNA: غير قابل للكشف
• عدد خلايا CD4: 450 خلية/ميكرولتر
• فيبروسكان: 12.5 كيلوباسكال (تليف متقدم)

التشخيص والتفكير السريري: المريض مصاب بعدوى مزمنة بفيروسي التهاب الكبد ب ودلتا مع فيروس نقص المناعة البشرية. وجود تليف كبدي متقدم يشير إلى تطور سريع للمرض، وهو أمر متوقع في المرضى منقوصي المناعة. العدوى الثلاثية (HBV/HDV/HIV) تمثل تحدياً علاجياً بسبب تداخل الأدوية والآثار الجانبية المحتملة.

التشخيص التفريقي لارتفاع إنزيمات الكبد يشمل:

1. سمية كبدية ناتجة عن العلاج المضاد للفيروسات القهقرية
2. التهاب الكبد الفيروسي ج المصاحب (مستبعد بنتيجة Anti-HCV السلبية)
3. تفاقم عدوى HBV/HDV بسبب متلازمة استعادة المناعة الالتهابية (IRIS)

الخطة العلاجية:

1. تعديل العلاج المضاد للفيروسات القهقرية:
   1. التأكد من أن النظام العلاجي يتضمن تينوفوفير (فعال ضد HIV وHBV)
   2. تجنب الأدوية ذات السمية الكبدية العالية
2. علاج عدوى HDV:
   1. الإنترفيرون المؤتلف بالبيغ بجرعة منخفضة (90-135 ميكروغرام أسبوعياً) مع المراقبة الدقيقة
   2. مراقبة تعداد خلايا CD4 والآثار الجانبية النفسية بشكل متكرر
3. متابعة تطور المرض الكبدي:
   1. تصوير الكبد بالموجات فوق الصوتية كل 6 أشهر
   2. متابعة علامات فشل الكبد وارتفاع الضغط البابي

المآل: بدأ المريض العلاج بالإنترفيرون المؤتلف بالبيغ بجرعة 135 ميكروغرام أسبوعياً مع الاستمرار على نظام مضاد للفيروسات القهقرية يتضمن تينوفوفير. بعد 12 أسبوعاً، انخفض عدد خلايا CD4 إلى 320 خلية/ميكرولتر، لكن HIV RNA ظل غير قابل للكشف. بعد 24 أسبوعاً، انخفض مستوى HDV RNA بمقدار 2 log10 مع تحسن طفيف في إنزيمات الكبد. استمر العلاج لمدة 48 أسبوعاً مع تحقيق استجابة فيروسية جزئية. تمت متابعة المريض بشكل وثيق لتقييم تطور المرض الكبدي والحاجة المحتملة لزراعة الكبد في المستقبل.

التوصيات

التوصيات السريرية:

1. فحص المرضى المعرضين للخطر:
   1. يجب فحص جميع المرضى المصابين بفيروس التهاب الكبد ب المزمن للكشف عن عدوى HDV.
   2. ينبغي إيلاء اهتمام خاص للفئات عالية الخطورة: متعاطي المخدرات بالحقن، المهاجرين من مناطق متوطنة، المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية، والمرضى الذين يعانون من مرض كبدي متقدم غير متناسب مع مستويات HBV DNA.
2. استراتيجيات التشخيص:
   1. البدء بفحص الأجسام المضادة الكلية لفيروس HDV لدى جميع المرضى المصابين بفيروس التهاب الكبد ب.
   2. تأكيد العدوى النشطة بقياس HDV RNA في حالة إيجابية الأجسام المضادة.
   3. تقييم شدة المرض الكبدي باستخدام الفحوصات غير الغازية (مثل الفيبروسكان) أو خزعة الكبد عند الضرورة.
3. العلاج:
   1. الإنترفيرون المؤتلف بالبيغ هو العلاج المعياري الحالي بجرعة 180 ميكروغرام أسبوعياً لمدة 48 أسبوعاً على الأقل.
   2. يمكن النظر في تمديد مدة العلاج إلى 96 أسبوعاً في حالات الاستجابة الجزئية.
   3. استخدام بوليفيرسيب في الدول التي تمت الموافقة عليه فيها، خاصة للمرضى الذين فشل العلاج بالإنترفيرون لديهم.
   4. الحفاظ على السيطرة على فيروس HBV باستخدام مضادات الفيروسات النوكليوسيدية/النوكليوتيدية (تينوفوفير، إنتيكافير).
4. المتابعة:
   1. مراقبة مستويات HDV RNA كل 3-6 أشهر خلال العلاج وبعده.
   2. متابعة وظائف الكبد بانتظام وتقييم درجة التليف سنوياً.
   3. فحص الكبد بالموجات فوق الصوتية كل 6 أشهر للمرضى المصابين بتشمع أو تليف متقدم للكشف المبكر عن سرطان الخلايا الكبدية.
5. الوقاية:
   1. التطعيم ضد فيروس التهاب الكبد ب هو الوسيلة الأكثر فعالية للوقاية من عدوى HDV.
   2. تثقيف المرضى حول طرق انتقال العدوى وتدابير الوقاية.
   3. فحص وتطعيم المخالطين للمرضى المصابين بفيروس التهاب الكبد ب.

التوصيات البحثية:

1. تحسين طرق التشخيص:
   1. تطوير اختبارات أكثر حساسية ودقة للكشف عن HDV RNA.
   2. توحيد معايير الاختبارات المصلية والجزيئية لتسهيل المقارنة بين الدراسات.
   3. تطوير اختبارات سريعة وميسورة التكلفة للاستخدام في المناطق محدودة الموارد.
2. تطوير علاجات جديدة:
   1. إجراء المزيد من الدراسات على العلاجات المستهدفة مثل بوليفيرسيب ولونافارنيب لتحديد الجرعة المثلى ومدة العلاج.
   2. استكشاف استراتيجيات العلاج المشترك التي تجمع بين آليات عمل مختلفة.
   3. تطوير علاجات تستهدف جينوم HDV مباشرة، مثل تقنيات تحرير الجينوم (CRISPR-Cas).
3. فهم أفضل للفيزيولوجيا المرضية:
   1. دراسة آلية تثبيط تكاثر فيروس HBV بواسطة HDV.
   2. استكشاف التفاعل بين الفيروس والمضيف ودور الاستجابة المناعية.
   3. دراسة العوامل المؤثرة في تطور المرض والاستجابة للعلاج.
4. دراسات وبائية:
   1. إجراء مسوحات وبائية شاملة في المناطق التي تفتقر إلى بيانات دقيقة.
   2. تقييم تأثير برامج التطعيم ضد فيروس التهاب الكبد ب على معدلات انتشار HDV.
   3. دراسة تأثير الهجرة على الأنماط الوبائية في البلدان المستقبلة.
5. تطوير لقاحات علاجية:
   1. استكشاف إمكانية تطوير لقاحات تستهدف مستضد دلتا لتحفيز الاستجابة المناعية لدى المرضى المصابين.
   2. دراسة استراتيجيات مناعية مبتكرة مثل العلاج بالخلايا التائية المعدلة (CAR-T).

المراجع

[1] Rizzetto M, Canese MG, Gerin JL, London WT, Sly DL, Purcell RH. Transmission of the hepatitis B virus-associated delta antigen to chimpanzees. J Infect Dis. 1980 May;141(5):590-602.

[2] Polson AG, Bass BL, Casey JL. RNA editing of hepatitis delta virus antigenome by dsRNA-adenosine deaminase. Nature. 1996 Apr 04;380(6573):454-6.

[3] Kiesslich D, Crispim MA, Santos C, Ferreira Fde L, Fraiji NA, Komninakis SV, Diaz RS. Influence of hepatitis B virus (HBV) genotype on the clinical course of disease in patients coinfected with HBV and hepatitis delta virus. J Infect Dis. 2009 Jun 01;199(11):1608-11.

[4] Bonino F, Heermann KH, Rizzetto M, Gerlich WH. Hepatitis delta virus: protein composition of delta antigen and its hepatitis B virus-derived envelope. J Virol. 1986 Jun;58(3):945-50.

[5] Negro F, Korba BE, Forzani B, Baroudy BM, Brown TL, Gerin JL, Ponzetto A. Hepatitis delta virus (HDV) and woodchuck hepatitis virus (WHV) nucleic acids in tissues of HDV-infected chronic WHV carrier woodchucks. J Virol. 1989 Apr;63(4):1612-8.

[6] Ni Y, Lempp FA, Mehrle S, Nkongolo S, Kaufman C, Fälth M, Stindt J, Königer C, Nassal M, Kubitz R, Sültmann H, Urban S. Hepatitis B and D viruses exploit sodium taurocholate co-transporting polypeptide for species-specific entry into hepatocytes. Gastroenterology. 2014 Apr;146(4):1070-83.

[7] Gaeta GB, Stroffolini T, Chiaramonte M, Ascione T, Stornaiuolo G, Lobello S, Sagnelli E, Brunetto MR, Rizzetto M. Chronic hepatitis D: a vanishing Disease? An Italian multicenter study. Hepatology. 2000 Oct;32(4 Pt 1):824-7.

[8] Wedemeyer H, Manns MP. Epidemiology, pathogenesis and management of hepatitis D: update and challenges ahead. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010 Jan;7(1):31-40.

[9] Lo K, Hwang SB, Duncan R, Trousdale M, Lai MM. Characterization of mRNA for hepatitis delta antigen: exclusion of the full-length antigenomic RNA as an mRNA. Virology. 1998 Oct 10;250(1):94-105.

[10] Yamaguchi Y, Filipovska J, Yano K, Furuya A, Inukai N, Narita T, Wada T, Sugimoto S, Konarska MM, Handa H. Stimulation of RNA polymerase II elongation by hepatitis delta antigen. Science. 2001 Jul 13;293(5527):124-7.

[11] Smedile A, Farci P, Verme G, Caredda F, Cargnel A, Caporaso N, Dentico P, Trepo C, Opolon P, Gimson A, Vergani D, Williams R, Rizzetto M. Influence of delta infection on severity of hepatitis B. Lancet. 1982 Oct 30;2(8305):945-7.

[12] Smedile A, Dentico P, Zanetti A, Sagnelli E, Nordenfelt E, Actis GC, Rizzetto M. Infection with the delta agent in chronic HBsAg carriers. Gastroenterology. 1981 Dec;81(6):992-7.

[13] Bichko V, Netter HJ, Wu TT, Taylor J. Pathogenesis associated with replication of hepatitis delta virus. Infect Agents Dis. 1994 Apr-Jun;3(2-3):94-7.

[14] Romeo R, Del Ninno E, Rumi M, Russo A, Sangiovanni A, de Franchis R, Ronchi G, Colombo M. A 28-year study of the course of hepatitis Delta infection: a risk factor for cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2009 May;136(5):1629-38.

[15] Niro GA, Smedile A, Andriulli A, Rizzetto M, Gerin JL, Casey JL. The predominance of hepatitis delta virus genotype I among chronically infected Italian patients. Hepatology. 1997 Mar;25(3):728-34.

[16] Wu JC, Choo KB, Chen CM, Chen TZ, Huo TI, Lee SD. Genotyping of hepatitis D virus by restriction-fragment length polymorphism and relation to outcome of hepatitis D. Lancet. 1995 Oct 07;346(8980):939-41.

[17] Casey JL, Brown TL, Colan EJ, Wignall FS, Gerin JL. A genotype of hepatitis D virus that occurs in northern South America. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993 Oct 01;90(19):9016-20.

[18] Aragona M, Macagno S, Caredda F, Crivelli O, Lavarini C, Maran E, Farci P, Purcell RH, Rizzetto M. Serological response to the hepatitis delta virus in hepatitis D. Lancet. 1987 Feb 28;1(8531):478-80.

[19] Buti M, Esteban R, Jardí R, Esteban JI, Guardia J. Serological diagnosis of acute delta hepatitis. J Med Virol. 1986 Jan;18(1):81-5.

[20] Negro F, Bergmann KF, Baroudy BM, Satterfield WC, Popper H, Purcell RH, Gerin JL. Chronic hepatitis D virus (HDV) infection in hepatitis B virus carrier chimpanzees experimentally superinfected with HDV. J Infect Dis. 1988 Jul;158(1):151-9.

[21] Smedile A, Lavarini C, Crivelli O, Raimondo G, Fassone M, Rizzetto M. Radioimmunoassay detection of IgM antibodies to the HBV-associated delta (delta) antigen: clinical significance in delta infection. J Med Virol. 1982;9(2):131-8.

[22] Borghesio E, Rosina F, Smedile A, Lagget M, Niro MG, Marinucci G, Pastore G, Saracco G, Rizzetto M. Serum immunoglobulin M antibody to hepatitis D as a surrogate marker of hepatitis D in interferon-treated patients and in patients who underwent liver transplantation. Hepatology. 1998 Mar;27(3):873-6.

[23] Shattock AG, Morgan BM. Sensitive enzyme immunoassay for the detection of delta antigen and anti-delta, using serum as the delta antigen source. J Med Virol. 1984;13(1):73-82.

[24] Buti M, Esteban R, Jardi R, Rodriguez-Frias F, Casacuberta J, Esteban JI, Allende E, Guardia J. Chronic delta hepatitis: detection of hepatitis delta virus antigen in serum by immunoblot and correlation with other markers of delta viral replication. Hepatology. 1989 Dec;10(6):907-10.

[25] Dinolfo L, Abate ML, Bertolo P, Bosio P, Rosina F, Cavicchini A, Rizzetto M, Negro F. Detection of hepatitis D virus RNA in serum by a reverse transcription, polymerase chain reaction-based assay. Int J Clin Lab Res. 1995;25(1):35-9.

[26] Mederacke I, Bremer B, Heidrich B, Kirschner J, Deterding K, Bock T, Wursthorn K, Manns MP, Wedemeyer H. Establishment of a novel quantitative hepatitis D virus (HDV) RNA assay using the Cobas TaqMan platform to study HDV RNA kinetics. J Clin Microbiol. 2010 Jun;48(6):2022-9.

[27] Miao Z, Zhang S, Ou X, Li S, Ma Z, Wang W, Peppelenbosch MP, Liu J, Pan Q. Estimating the Global Prevalence, Disease Progression, and Clinical Outcome of Hepatitis Delta Virus Infection. J Infect Dis. 2020 Apr 27;221(10):1677-1687.

[28] Stockdale AJ, Kreuels B, Henrion MYR, Giorgi E, Kyomuhangi I, de Martel C, Hutin Y, Geretti AM. The global prevalence of hepatitis D virus infection: Systematic review and meta-analysis. J Hepatol. 2020 Sep;73(3):523-532.

[29] Patel EU, Thio CL, Boon D, Thomas DL, Tobian AAR. Prevalence of Hepatitis B and Hepatitis D Virus Infections in the United States, 2011-2016. Clin Infect Dis. 2019 Aug 01;69(4):709-712.

[30] Liaw YF, Chiu KW, Chu CM, Sheen IS, Huang MJ. Heterosexual transmission of hepatitis delta virus in the general population of an area endemic for hepatitis B virus infection: a prospective study. J Infect Dis. 1990 Nov;162(5):1170-2.

[31] Weisfuse IB, Hadler SC, Fields HA, Alter MJ, O'Malley PM, Judson FN, Ostrow DG, Altman NL. Delta hepatitis in homosexual men in the United States. Hepatology. 1989 Jun;9(6):872-4.

[32] Hesterman MC, Fallon BS, Lynch KM, Weller ML. Growing Awareness: Limited Testing and Screening Bias for Hepatitis Delta Virus in Utah 2000-2021. J Infect Dis. 2024 Feb 15;230(3):e679-e687.

[33] Gaeta GB, Stroffolini T, Chiaramonte M, Ascione T, Stornaiuolo G, Lobello S, Sagnelli E, Brunetto MR, Rizzetto M. Chronic hepatitis D: a vanishing Disease? An Italian multicenter study. Hepatology. 2000 Oct;32(4 Pt 1):824-7.

[34] Gaeta GB, Stroffolini T, Smedile A, Niro G, Mele A. Hepatitis delta in Europe: vanishing or refreshing? Hepatology. 2007 Nov;46(5):1312-3.

[35] Wedemeyer H, Heidrich B, Manns MP. Hepatitis D virus infection--not a vanishing disease in Europe! Hepatology. 2007 May;45(5):1331-2; author reply 1332-3.

[36] Coppola N, Alessio L, Onorato L, Sagnelli C, Macera M, Sagnelli E, Pisaturo M. HDV infection in immigrant populations. J Med Virol. 2019 Nov;91(11):2049-2058.

[37] Caredda F, d'Arminio Monforte A, Rossi E, Zampini L, Lazzarin A, Moroni M. Prospective study of epidemic delta infection in drug addicts. Prog Clin Biol Res. 1983;143:245-50.

[38] Smedile A, Dentico P, Zanetti A, Sagnelli E, Nordenfelt E, Actis GC, Rizzetto M. Infection with the delta agent in chronic HBsAg carriers. Gastroenterology. 1981 Dec;81(6):992-7.

[39] Rizzetto M, Hamid S, Negro F. The changing context of hepatitis D. J Hepatol. 2021 May;74(5):1200-1211.

[40] Rizzetto M, Verme G, Recchia S, Bonino F, Farci P, Aricò S, Calzia R, Picciotto A, Colombo M, Popper H. Chronic hepatitis in carriers of hepatitis B surface antigen, with intrahepatic expression of the delta antigen. An active and progressive disease unresponsive to immunosuppressive treatment. Ann Intern Med. 1983 Apr;98(4):437-41.

[41] Govindarajan S, De Cock KM, Redeker AG. Natural course of delta superinfection in chronic hepatitis B virus-infected patients: histopathologic study with multiple liver biopsies. Hepatology. 1986 Jul-Aug;6(4):640-4.

[42] Rosina F, Conoscitore P, Cuppone R, Rocca G, Giuliani A, Cozzolongo R, Niro G, Smedile A, Saracco G, Andriulli A, Manghisi OG, Rizzetto M. Changing pattern of chronic hepatitis D in Southern Europe. Gastroenterology. 1999 Jul;117(1):161-6.

[43] Alfaiate D, Clément S, Gomes D, Goossens N, Negro F. Chronic hepatitis D and hepatocellular carcinoma: A systematic review and meta-analysis of observational studies. J Hepatol. 2020 Sep;73(3):533-539.

[44] Romeo R, Del Ninno E, Rumi M, Russo A, Sangiovanni A, de Franchis R, Ronchi G, Colombo M. A 28-year study of the course of hepatitis Delta infection: a risk factor for cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2009 May;136(5):1629-38.

[45] Wu JC, Choo KB, Chen CM, Chen TZ, Huo TI, Lee SD. Genotyping of hepatitis D virus by restriction-fragment length polymorphism and relation to outcome of hepatitis D. Lancet. 1995 Oct 07;346(8980):939-41.

[46] Niro GA, Smedile A, Andriulli A, Rizzetto M, Gerin JL, Casey JL. The predominance of hepatitis delta virus genotype I among chronically infected Italian