التسمم بالليثيوم

التسمم بالليثيوم

مقدمة

الليثيوم، وهو أحد الكاتيونات أحادية التكافؤ المشابهة للصوديوم، يعتبر من أقدم الأدوية المستخدمة في علاج الاضطراب ثنائي القطب. تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) كدواء مثبت للمزاج لعلاج الهوس في سبعينيات القرن الماضي [[1]]. يتميز الليثيوم بفعاليته القوية المضادة للهوس، ولكنه يتمتع بمؤشر علاجي ضيق مما يجعله عرضة للتسمم [[1]].

الخلفية الوبائية

معدلات الانتشار والحدوث

أظهرت دراسة أجريت على مجموعة من المرضى الذين عولجوا بالليثيوم بين عامي 1997 و2013 أن 96 مريضاً من أصل 1340 (حوالي 7.2%) عانوا من حلقة واحدة على الأقل من مستويات الليثيوم أكبر من 1.5 مليمول/لتر. من بين هؤلاء، مجموعة من 77 مريضاً عانوا من 91 حلقة تسمم، حيث احتاج 34% منهم إلى العناية المركزة و13% تطلبوا غسيل الكلى، دون تسجيل أي حالات وفاة [[2]].

التعريف والفيزيولوجيا المرضية

الآليات الخلوية والبيوكيميائية

على الرغم من أن الدور الفيزيولوجي لليثيوم غير معروف تماماً، وآلية عمله ليست مفهومة جيداً، إلا أن هناك عدة آليات مقترحة تشمل:

1. إنتاج نقص الإينوزيتول في الدماغ، مما يؤدي إلى انخفاض الاستجابة للتحفيز الأدرينالي ألفا [[1]].

2. تقليل استجابة الخلايا العصبية للناقلات العصبية بسبب التأثيرات المثبطة على أدينيلات سيكلاز والبروتينات G الحيوية لفتح قنوات الأيونات [[1]].

3. تحفيز إطلاق السيروتونين من الحصين [[1]].

4. كونه كاتيوناً، يعمل بشكل مشابه للبوتاسيوم والصوديوم، وبالتالي يؤثر على نقل الأيونات وجهد غشاء الخلية [[1]].

العوامل المسببة للتسمم بالليثيوم

يمكن أن يحدث التسمم بالليثيوم نتيجة لزيادة تركيز الليثيوم في الجسم بسبب:

1. تناول مفرط: إما عن طريق محاولة انتحار أو تناول كميات زائدة من أقراص الليثيوم بشكل عرضي [[2]].

2. ضعف الإفراز: يمكن أن تؤدي عدة عوامل إلى إعاقة إفراز الليثيوم، مثل:

   • نقص الصوديوم وانخفاض حجم الدم بسبب حالات مثل القيء، الإسهال، الأمراض المصحوبة بالحمى، قصور الكلى، الإفراط في ممارسة الرياضة، تقييد الماء، التعرق المفرط، النظام الغذائي منخفض الصوديوم، وفشل القلب الاحتقاني [[2]].

   • الأدوية التي تقلل من معدل الترشيح الكبيبي [[2]].

حركية السموم

• الليثيوم لا يتم استقلابه ولا يرتبط بالبروتينات، وبالتالي تكون توافريته الحيوية قريبة من 100% ويتم امتصاصه بسرعة [[3]].

• تعكس مستويات الليثيوم في المصل فقط تركيز الليثيوم خارج الخلية، بينما يمارس الليثيوم تأثيراته بمجرد انتقاله إلى المقصورة داخل الخلية، مما يفسر سبب عدم ظهور أعراض على المرضى الذين لديهم مستويات مرتفعة بشكل كبير في المصل [[3]].

• الليثيوم أكثر عرضة للتراكم في الكبد والعظام والعضلات أو الغدة الدرقية، مع إظهار الدماغ والكلى أعلى المستويات [[3]].

• تكون الكلى مسؤولة عن 95% من إفراز الليثيوم، والباقي يتم إزالته من خلال العرق والبراز. تتعامل الكلى مع الليثيوم والصوديوم بشكل متشابه، وهذا هو السبب في أن نقص الصوديوم يمكن أن يرفع بشكل كبير من إعادة امتصاص الليثيوم [[3]].

• يمكن أن يتراوح عمر النصف للإزالة من المصل للليثيوم من 12 إلى 27 ساعة. في المرضى الذين يعانون من التسمم المزمن، يمكن أن يطول عمر النصف إلى 48 ساعة [[3]].

• التخليص الكلوي للليثيوم عادة ما يكون 10 إلى 40 مل/دقيقة. ومع ذلك، قد ينخفض التخليص إلى 15 مل/دقيقة، ويمكن أن يصل عمر النصف للإزالة إلى 58 ساعة في المرضى المسنين [[3]].

العرض السريري

التأثيرات العصبية

تشمل أعراض التسمم رعشة خشنة، فرط المنعكسات، رأرأة، وترنح. غالباً ما يُظهر المرضى مستويات متفاوتة من الوعي، تتراوح من ارتباك خفيف إلى هذيان. على الرغم من أن الأعراض العصبية قابلة للعكس في معظم الحالات، إلا أن بعض التقارير تشير إلى أن الأعراض قد تستمر لمدة 12 شهراً أو لا تختفي أبداً [[3]].

السمية الكلوية

السمية الكلوية أكثر شيوعاً في المرضى الذين يخضعون للعلاج المزمن بالليثيوم. تشمل السمية ضعف القدرة على تركيز البول، داء السكري الكاذب الكلوي المنشأ (السبب الأكثر شيوعاً لداء السكري الكاذب الكلوي المنشأ الناجم عن الأدوية)، التهاب الكلى المصحوب بفقدان الصوديوم، متلازمة الكلى، إلى جانب مظاهر أخرى [[3]].

التأثيرات القلبية الوعائية

هذه عادة ما تكون خفيفة وغير محددة. سيطور تقريباً جميع المرضى الذين يعالجون بالليثيوم تسطح موجة T. خلل وظيفة العقدة الجيبية هو الخلل الأكثر شيوعاً في التوصيل المبلغ عنه، يليه إطالة QT، وعيوب التوصيل داخل البطين، وموجات U. هذه النتائج قابلة للعكس [[3-4]].

التأثيرات المعدية المعوية

تحدث الأعراض عادة في غضون ساعة واحدة من التناول وهي أكثر شيوعاً في حالة الجرعة الزائدة الحادة [[3]].

التأثيرات الغدية

يؤدي إعطاء الليثيوم إلى تثبيط تخليق هرمون الغدة الدرقية وإطلاقه اللاحق، مما يؤدي إلى قصور الغدة الدرقية. فرط نشاط الغدة الدرقية أقل شيوعاً، ويمكن أن يخفي أعراض التسمم بالليثيوم ويعزز سميته من خلال تحفيز عدم استجابة الخلايا وتغيير التعامل الأنبوبي الكلوي مع الليثيوم [[3-4]].

الأسباب وعوامل الخطورة

أسباب التسمم بالليثيوم

1. التناول المفرط:  

   • محاولة انتحارية أو تناول عرضي لكميات مفرطة من أقراص الليثيوم [[2]].

   • قد ينشأ التناول المفرط أيضاً من تعديلات الجرعة للمريض الذي يتناول الليثيوم بشكل مزمن [[2]].

2. ضعف الإفراز:  

   • نقص الصوديوم وانخفاض حجم الدم بسبب حالات مثل القيء، الإسهال، الأمراض المصحوبة بالحمى، قصور الكلى، الإفراط في ممارسة الرياضة، تقييد الماء، التعرق المفرط، النظام الغذائي منخفض الصوديوم، وفشل القلب الاحتقاني [[2]].

   • الأدوية التي تقلل من معدل الترشيح الكبيبي [[2]].

عوامل الخطورة

• العلاج المزمن بالليثيوم يمكن أن يسبب داء السكري الكاذب الكلوي المنشأ، مما قد يثير سلسلة من الأعراض وعلامات التسمم بالليثيوم. يمكن أن يعزى ذلك إلى انخفاض قدرة الكلى على تركيز البول [[3]].

• يمكن أن تنتج دورة خبيثة من التسمم بالليثيوم من الوجود المتزامن للمرض المتداخل مع انخفاض قدرة الكلى على تركيز البول الناجم عن الليثيوم [[3]].

• نقص التخليص وإفراز الليثيوم في حالة نقص الصوديوم وانخفاض حجم الدم سيؤدي إلى زيادة تركيز الليثيوم في المصل، مما يستمر بدوره في التأثير سلباً على قدرة الكلى على تركيز البول [[3]].

التشخيص والتفريق التشخيصي

التقييم

في البداية، يجب أن تشمل الدراسات مراقبة القلب، تخطيط كهربية القلب، تقييم الأكسجة ومراقبة إنتاج البول، الإلكتروليتات في المصل، الكالسيوم، وظائف الكلى، الجلوكوز، مستوى الليثيوم في المصل، والهرمون المنبه للغدة الدرقية [[4]]. علاوة على ذلك، يمكن أن يصاحب استخدام الليثيوم العلاجي والتسمم به زيادة في عدد الكريات البيضاء. بالإضافة إلى ذلك، قد يؤدي التداخل من قبل أنيون الكربونات بعد تناول كربونات الليثيوم الحاد في حساب الفجوة الأنيونية إلى فجوة أنيونية منخفضة [[4]].

المرضى معرضون لقصور كلوي مع ارتفاع نيتروجين اليوريا في الدم والكرياتينين في حالة التسمم المزمن [[4]].

إذا كان التشخيص الأولي غير واضح، قد يكون التصوير الدماغي مطلوباً [[4]].

تتراوح مستويات الليثيوم في المصل عادة من حوالي 0.6 إلى 1.2 مليمكافئ/لتر. يجب إجراء قياس مستويات المصل بعد 6 إلى 12 ساعة على الأقل من الجرعة العلاجية الأخيرة لتجنب سوء تفسير مستويات ما قبل التوزيع [[4]].

يستخدم ليثيوم هيبارين كمضاد للتخثر في بعض أنابيب العينات مما قد يزيد بشكل كاذب من نتائج الليثيوم في المصل [[4]].

التشخيص التفريقي

1. نقص السكر الحاد في الدم

2. التسمم الكحولي

3. التسمم المضاد للكولين

4. الهذيان

5. الخرف

6. الاكتئاب

7. التسمم بالمعادن الثقيلة

8. التسمم بالزئبق

9. تسمم العامل المضاد للذهان

10. السكتة الدماغية الإقفارية [[5]]

تصنيف التسمم بالليثيوم

يمكن تصنيف التسمم بالليثيوم إلى ثلاث فئات رئيسية:

1. جرعة زائدة حادة في مريض لم يسبق له تناول الليثيوم [[2]].

2. جرعة زائدة حادة في مريض يخضع للعلاج المزمن (حاد على مزمن) [[2]].

3. فرط الدواء المزمن أو تراكم الدواء (مرتبط بالسمية الأكثر خطورة) [[2]].

العلاج والتوجيهات السريرية

إزالة السموم

أظهرت الدراسات المختبرية أن الليثيوم لا يلتصق بشكل فعال بالفحم المنشط [[6]]؛ ومع ذلك، إذا كانت المواد المتناولة المشتركة غير معروفة، يجب إعطاء الفحم [[6]].

يجب النظر في غسل المعدة، خاصة في حالة المستحضرات ذات الإطلاق المنتظم والمرضى الذين يأتون مبكراً إلى قسم الطوارئ. من ناحية أخرى، في حالة المستحضرات ذات الإطلاق المستمر، أو تناول كميات ضخمة من المنتجات ذات الإطلاق المنتظم، يجب النظر أيضاً في غسل الأمعاء بالكامل [[6]].

الإزالة

الطريقة الأكثر ملاءمة لإزالة الليثيوم هي غسيل الكلى، خاصة إذا كان المريض يظهر علامات وأعراض التسمم الشديد بالليثيوم أو يعاني من فشل كلوي بسبب حجم توزيعه الصغير وارتباطه الهامشي بالبروتين [[7]].

لا ينبغي أن يحل غسيل البريتون محل غسيل الكلى؛ ومع ذلك، إذا لم تكن مرافق غسيل الكلى متاحة (على سبيل المثال، في المناطق النائية)، يمكن البدء في غسيل البريتون [[7]].

التصرف

• يجب إدخال جميع المرضى الذين يعانون من علامات وأعراض التسمم، حتى أولئك الذين لديهم مستويات طبيعية من الليثيوم في المصل، للمراقبة في المستشفى.

• في حالة الأعراض المتوسطة أو الشديدة، يجب إدخال المريض إلى وحدة العناية المركزة.

• يجب الحصول على مستويات متسلسلة من الليثيوم في المصل كل 6 ساعات في حالة المرضى الذين لا تظهر عليهم أعراض بعد التناول الحاد. يجب أن يستمر هذا حتى يتم إثبات اتجاه تنازلي.

• لا ينبغي إخراج المرضى حتى لا تظهر عليهم أعراض ويكون مستوى الليثيوم في المصل أقل من 1.5 مليمكافئ/لتر [[7]].

المضاعفات

درجة التسمم ذات أهمية قصوى لفهم تشخيص وإدارة التسمم بالليثيوم.

غالباً ما يتم تقسيم شدة التسمم بالليثيوم إلى الدرجات الثلاث التالية: خفيفة، متوسطة، وشديدة.

• أعراض خفيفة: الغثيان، القيء، الخمول، الرعشة، والتعب (تركيز الليثيوم في المصل بين 1.5-2.5 مليمكافئ/لتر) [[8]].

• التسمم المتوسط: الارتباك، الهياج، الهذيان، تسارع القلب، وفرط التوتر (تركيز الليثيوم في المصل بين 2.5-3.5 مليمكافئ/لتر) [[8]].

• التسمم الشديد: الغيبوبة، النوبات، ارتفاع درجة الحرارة، وانخفاض ضغط الدم (تركيز الليثيوم في المصل أكثر من 3.5 مليمكافئ/لتر) [[8]].

الدراسات الحديثة والتطورات العلاجية

التطورات في علاج التسمم بالليثيوم

تم تطوير مخطط تنبؤي (nomogram) للتنبؤ بتركيز الليثيوم في حالات الجرعة الزائدة، مما يساعد الأطباء على تقدير خطورة التسمم واتخاذ القرارات العلاجية المناسبة [[9]].

قدمت مجموعة العمل EXTRIP (Extracorporeal Treatments in Poisoning) توصيات منهجية حول العلاج خارج الجسم للتسمم بالليثيوم، مما يوفر إرشادات واضحة حول متى وكيف يتم استخدام غسيل الكلى وطرق الإزالة الأخرى [[10]].

تم استخدام العلاج البديل الكلوي المستمر (CRRT) بنجاح في حالات التسمم بالليثيوم لتجنب انخفاض ضغط الدم أثناء غسيل الكلى والحاجة إلى مقويات الوعاء [[7]].

المناقشة

على الرغم من أن الليثيوم يظل الدواء المفضل لعلاج الاضطراب ثنائي القطب المتكرر، إلا أن مؤشره العلاجي الضيق يشكل تحدياً كبيراً في الممارسة السريرية. تظهر البيانات الوبائية أن نسبة كبيرة من المرضى الذين يتلقون العلاج بالليثيوم يعانون من حلقة واحدة على الأقل من ارتفاع مستويات الليثيوم، مما قد يتطلب رعاية طبية مكثفة.

تحديات الممارسة السريرية تشمل:

1. صعوبة التنبؤ بالتسمم بالليثيوم بسبب تفاوت العلاقة بين مستويات الليثيوم في المصل والأعراض السريرية.

2. التفاعلات المعقدة بين الليثيوم والأدوية الأخرى والحالات الطبية المصاحبة.

3. الحاجة إلى مراقبة مستمرة لمستويات الليثيوم ووظائف الكلى والغدة الدرقية.

الخاتمة

التسمم بالليثيوم هو مضاعفة خطيرة للعلاج بالليثيوم يمكن أن تنتج عن تناول مفرط أو ضعف في الإفراز. يتظاهر التسمم بأعراض عصبية، كلوية، قلبية وعائية، معدية معوية، وغدية. التشخيص يعتمد على قياس مستويات الليثيوم في المصل، مع الأخذ في الاعتبار أن الأعراض قد لا تتوافق دائماً مع المستويات المقاسة.

العلاج يشمل إزالة السموم، غسيل الكلى في الحالات الشديدة، ومراقبة دقيقة للمرضى. مع التشخيص المبكر والإدارة المناسبة، يمكن تجنب معظم المضاعفات الخطيرة للتسمم بالليثيوم.

المراجع

[1] Vieta E, Sanchez-Moreno J. Acute and long-term treatment of mania. Dialogues Clin Neurosci. 2008;10(2):165-79.

[2] Ott M, Stegmayr B, Salander Renberg E, Werneke U. Lithium intoxication: Incidence, clinical course and renal function - a population-based retrospective cohort study. J Psychopharmacol. 2016 Oct;30(10):1008-19.

[3] Ware K, Tillery E, Linder L. General pharmacokinetic/pharmacodynamic concepts of mood stabilizers in the treatment of bipolar disorder. Ment Health Clin. 2016 Jan;6(1):54-61.

[4] Maddala RNM, Ashwal AJ, Rao MS, Padmakumar R. Chronic lithium intoxication: Varying electrocardiogram manifestations. Indian J Pharmacol. 2017 Jan-Feb;49(1):127-129.

[5] Foulser P, Abbasi Y, Mathilakath A, Nilforooshan R. Do not treat the numbers: lithium toxicity. BMJ Case Rep. 2017 Jun 02;2017.

[6] Favin FD, Klein-Schwartz W, Oderda GM, Rose SR. In vitro study of lithium carbonate adsorption by activated charcoal. J Toxicol Clin Toxicol. 1988;26(7):443-50.

[7] Amdisen A. Clinical features and management of lithium poisoning. Med Toxicol Adverse Drug Exp. 1988 Jan-Dec;3(1):18-32.

[8] Dunne FJ. Lithium toxicity: the importance of clinical signs. Br J Hosp Med (Lond). 2010 Apr;71(4):206-10.

[9] Sam K, Wong A, Graudins A. Validation of a nomogram used to predict lithium concentration in overdose. Clin Toxicol (Phila) 2022; 60:843.

[10] Decker BS, Goldfarb DS, Dargan PI, et al. Extracorporeal Treatment for Lithium Poisoning: Systematic Review and Recommendations from the EXTRIP Workgroup. Clin J Am Soc Nephrol 2015; 10:875.